Энфувиртид

Энфувиртид — ингибитор фузии (слияния). Специфически связываясь с гликопротеидом gp41 ВИЧ-1 вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, блокирует проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации. Противовирусная активность обусловлена взаимодействием с другим семикратно повторяющимся участком HR1 в природном gp41 на поверхности вируса.

После однократного подкожного введения в область передней брюшной стенки 90 мг энфувиртида максимальная плазменная концентрация (C_max) — 4,59 ± 1,5 мкг/мл, AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 55,8 ± 12,1 мкг × ч/мл, абсолютная биодоступность — 84,3 ± 15,5 %. При подкожном введении в диапазоне доз 45–180 мг биодоступность пропорциональна вводимой дозе. Абсорбция не зависит от места введения.

C_ss при введении 90 мг — 2,6–3,4 мкг/мл. Объём распределения (V_d) после внутривенного введения 90 мг — 5,5 ± 1,1 л. Связь с белками — 92 % (в основном с альбумином и, в меньшей степени — с α₁-кислым гликопротеином). Являясь пептидом, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующей их утилизацией в организме. Не ингибирует ферменты семейства цитохрома CYP450. In vitro гидролиз амидной группы C-конца аминокислоты фенилаланина приводит к образованию деамидированного метаболита и образование этого метаболита не зависит от НАДФ-Н. Метаболит обнаруживается в плазме после введения энфувиртида с AUC 2,4–15 % от AUC энфувиртида.

После подкожного введения 90 мг энфувиртида период полувыведения (T_½) — 3,8 ± 0,6 часа, клиренс — 1,7 ± 0,4 л/ч. Фармакокинетика энфувиртида у пациентов с печёночной и почечной недостаточностью не изучалась, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет. Клиренс энфувиртида не изменяется у пациентов с клиренсом креатинина выше 35 мл/мл. Клиренс энфувиртида на 20 % ниже у женщин, чем у мужчин и увеличивается с увеличением массы тела независимо от пола (на 20 % выше у пациентов с весом тела 100 кг и на 20 % ниже у пациентов с весом тела 40 кг, относительно пациента сравнения с весом тела 70 кг), что не является клинически значимым. У детей 3–16 лет при назначении в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки (не более 90 мг 2 раза в сутки) концентрация энфувиртида в плазме аналогична таковой у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 90 мг 2 раза в сутки. У детей в возрасте 5–16 лет, получавших энфувиртид в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки, AUC — 51,4 ± 22,8 мкг × ч/мл, C_max — 5,81 ± 2,35 мкг/мл и C_min между введениями — 2,2 ± 1,46 мкг/мл.

ВИЧ-1 (в комбинации с другими противоретровирусными средствами).

Гиперчувствительность, лактация.

Беременность.

Применение при беременности

Не рекомендуется применение при беременности за исключением случаев, когда потенциальная польза терапии для матери превышает возможный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях энфувиртид не проявил мутагенных и кластогенных свойств in vivo и in vitro; не оказывал влияния на фертильность у самцов и самок крыс в дозах, превосходящих в 0,7, 2,5 и 8,3 раз максимальную рекомендованную суточную дозу для человека и рассчитанных в мг/кг подкожно.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно выделяется ли энфувиртид с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Вводят подкожно в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от возраста и массы тела пациента. Коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина более 35 мл/мин не требуется.

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Головная боль, периферическая невропатия, головокружение, нарушение вкуса, бессонница, депрессия, тревога, кошмарные сновидения, раздражительность, гипестезия, нарушение концентрации внимания, тремор.

Со стороны дыхательной системы

Кашель, боль в горле, синусит, фолликулит, пневмония, респираторный дистресс-синдром.

Дерматологические реакции

Зуд, ночная потливость, сухость кожи, повышенная потливость, себорейная экзема, эритема, акне, простой герпес, папиллома кожи.

Со стороны костно-мышечной системы

Миалгия, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы

Конкременты в почках, гематурия, гломерулонефрит.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, боль в верхней половине живота, запор, диарея, панкреатит, снижение аппетита, анорексия, кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, тошнота, рвота, повышение активности печёночных трансаминаз.

Со стороны органов чувств

Конъюнктивит, вертиго, отит.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, лихорадка, озноб, дрожь, снижение артериального давления, первичная реакция иммунных комплексов.

Местные реакции

Боль, дискомфорт в месте инъекции, уплотнение, эритема, узел, киста, зуд, экхимозы; редко — абсцесс и флегмона.

Прочие

Слабость, снижение массы тела, астения, гриппоподобный синдром, лимфоаденопатия, грипп; изменения лабораторных показателей (чаще у пациентов, получавших комбинированную терапию энфувиртидом с оптимизированной базовой противоретровирусной терапией, по сравнению с пациентами, получающими только оптимизированную базовую противоретровирусную терапию) — эозинофилия, повышение активности аланинаминотрансферазы, КФК, снижение содержания гемоглобина.

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энфувиртидом и лекарственными средствами, метаболизм которых протекает с участием ферментов семейства CYP450, не установлено.

Введение энфувиртид в сочетании с ритонавиром, саквинавиром и рифампицином не приводило к клинически значимым фармакокинетическим взаимодействиям.

Энфувиртид не вытесняется из мест своего связывания с белком саквинавиром, нелфинавиром, лопинавиром, эфавирензом, невирапином, ампренавиром, итраконазолом, мидазоламом или варфарином.

Не замещает варфарин, мидазолам, ампренавир или эфавиренз в их местах связывания с белком.

Исследования энфувиртида в комбинации с другим противовирусными средствами различных классов (нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеаз), включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и. эфавиренз, показали наличие от аддитивного до синергичного эффектов и отсутствие антагонизма.

Взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ-1 к энфурвитиду in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлено. Из-за различных ферментов-мишеней и как предполагается за счёт активности энфувиртида в отношении ВИЧ-штаммов, устойчивых к другим классам противовирусных средств, ВИЧ-изоляты, устойчивые к энфувиртиду должны оставаться чувствительными к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз.

Не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением поставляемого растворителя (вода для инъекций).

Применяют только в комбинации с другими противоретровирусными средствами.

При подозрении на системную аллергическую реакцию следует прекратить лечение и обследовать больного. Не следует возобновлять лечение после возникновения системных реакций, возможно связанных с приёмом энфувиртида. Факторы риска, которые могут предопределять развитие или тяжесть аллергической реакции не установлены.

На фоне терапии отмечена повышенная частота возникновения бактериальной пневмонии, которая в ряде случаев была фатальной. Факторы риска для развития пневмонии включают низкое исходное количество CD4-лимфоцитов, высокую вирусную нагрузку, внутривенное введение лекарственных средств, курение и заболевание лёгких в анамнезе. Необходимо тщательно контролировать появление симптомов инфекции, особенно, если имеются факторы риска развития пневмонии.

Не установлено влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами, однако следует учитывать побочные реакции, возникающие на фоне терапии.

• АТХ

  J05AX07

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Код МКБ 10

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)