Энтекавир

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с выраженной и селективной активностью в отношении HBV-полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полувыведения (T_½) 15 часов. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причём не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путём конкуренции с естественным субстратом — деоксигуанозин-ТФ — энтекавир-ТФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV-полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити ДНК HBV. Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз α-, β- δ- с константой ингибирования (Ki) 18–40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТР и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Абсорбция

У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и максимальная плазменная концентрация (C_max) определяется через 0,5–1,5 часа. При повторном приёме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение C_max и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»). Равновесное состояние достигается после 6–10 дней приёма внутрь 1 раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. C_max и C_min в плазме в равновесном состоянии составляли соответственно 4,2 и 0,3 нг/мл при приёме 0,5 мг; и 8,2 и 0,5 нг/мл — при приёме 1 мг. При приёме внутрь 0,5 мг энтекавира как с пищей с высоким содержанием жира, так и с низким отмечалась небольшая задержка всасывания (1–1,5 часа — при приёме с пищей и 0,75 часа — при приёме натощак), снижение C_max на 44–46 % и снижение AUC на 18–20 %.

Распределение

Оцениваемый объём распределения энтекавира превышал общий объём воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13 % связывается с белками сыворотки человека in vitro.

Метаболизм и выведение

Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы CYP450. После введения меченного ¹⁴C-энтекавира людям и крысам не определялись окислённые или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве.

После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом период полувыведения (T_½) составлял 128–149 часов. При приёме 1 раз в день происходило увеличение концентрации препарата в 2 раза (кумуляция), то есть эффективный T_½ составил примерно 24 часа.

Энтекавир выделяется главным образом почками, причём в равновесном состоянии в неизменённом виде в моче определяется 62–73 % дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Хронический гепатит B у взрослых с:

• компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;
• декомпенсированным поражением печени.

• Гиперчувствительность;
• редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• детский возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Энтекавир должен приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.

Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт в лечении хронического гепатита B.

Внутрь. Доза составляет 500–1 000 мкг 1 раз в сутки. Частота приёма зависит от степени нарушения функции почек, указаний в анамнезе на терапию нулеозидными препаратами, состояния печени.

Со стороны пищеварительной системы

Редко (≥1/1 000, <1/100) — диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Со стороны центральной нервной системы

Часто (≥1/100, <1/10) — головная боль, утомляемость; редко (≥1/1 000, <1/100) — бессонница, головокружение, сонливость.

Постмаркетинговые данные (частота не может быть определена)

Со стороны иммунной системы

Анафилактоидная реакция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция, сыпь.

Со стороны печени

Повышение активности трансаминаз.

Со стороны обмена веществ

Лактоацидоз (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащённое дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени.

Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты: часто — снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50 000/мм³; редко — почечная недостаточность.

Имеются единичные сообщения о случаях передозировки энтекавира у больных. В исследовании у здоровых добровольцев, получавших до 20 мг препарата в день в течение 14 дней или однократные дозы до 40 мг, не было зарегистрировано никаких неожиданных побочных явлений. В случае передозировки за пациентом должно проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости — стандартная поддерживающая терапия.

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении энтекавира и лекарств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарств. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий.

Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение при одновременном назначении энтекавира с такими препаратами.

Лактоацидоз/выраженная гепатомегалия со стеатозом

При лечении аналогами нуклеозидов описаны случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента. Поскольку энтекавир является нуклеозидным аналогом, нельзя исключить риск развития данного осложнения при его применении.

Симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащённое дыхание, мышечная слабость. В тяжёлых случаях, иногда со смертельным исходом, развитие лактоацидоза было связано с панкреатитом, печёночной недостаточностью/стеатозом печени, почечной недостаточностью и гиперлактатемией. Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия.

Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз. Необходимо соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определённых лекарственных средств и употребление алкоголя). При лечении таких пациентов требуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Для того, чтобы отличить повышение активности аминотрансфераз как свидетельство результативности лечения от повышения, потенциально связанного с лактоацидозом, врачу следует удостовериться в том, что изменения активности АЛТ связано с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита B.

Обострения гепатита

Спонтанные обострения хронического гепатита B являются довольно распространённым явлением и характеризуются преходящим повышением активности АЛТ сыворотки. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов возможно повышение активности АЛТ на фоне снижение уровня ДНК ВГВ в сыворотке крови. В большинстве случаев обострение гепатита развивалось в течение первых 4–5 недель терапии энтекавиром. У пациентов с компенсированным заболеванием печени, такое повышение активности АЛТ, как правило, не сопровождается увеличением концентрации билирубина в сыворотке крови или печёночной недостаточностью. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени повышен риск декомпенсации функции печени. При лечении таких пациентов следует проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Сообщалось также о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших приём препаратов для лечения гепатита B. Обострения после отмены лечения, как правило, связаны с повышением уровня ДНК ВГВ, в большинстве случаев не приводят к декомпенсации функции печени и купируются самопроизвольно. Тем не менее, были зарегистрированы тяжёлые обострения, в том числе со смертельным исходом.

Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, которым был назначен энтекавир, обострение развивалось в среднем в течение первых 23–24 недель после отмены препарата, в большинстве случаев — у HBeAg-отрицательных пациентов. Следует периодически контролировать функцию печени в течение по крайней мере 6 месяцев после прекращения терапии гепатита. В случае необходимости возобновление приёма препаратов для лечения гепатита B может быть оправдано.

Пациенты с ко-инфекцией гепатит B/ВИЧ-инфекцией

Следует учитывать, что при назначении энтекавира пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. Таким образом, не следует применять энтекавир у пациентов с ко-инфекцией гепатит B/ВИЧ-инфекцией, не получающих ВААРТ. Энтекавир не был изучен в качестве средства для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для такого использования.

Пациенты с сочетанной гепатит B/гепатит C/гепатит D инфекцией

Данных об эффективности энтекавира у пациентов с сочетанной гепатит B/гепатит C/гепатит D инфекциями нет.

Пациенты с декомпенсированным поражением печени

Отмечен высокий риск развития серьёзных побочных эффектов со стороны печени, в частности у пациентов с декомпенсированным поражением печени класса С по классификации Чайлд-Пью. Также эти пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактоацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность «печёночных» ферментов, концентрация молочной кислоты в крови, концентрация креатинина в сыворотке крови).

Ламивудин-резистентные пациенты

Ламивудин-резистентные пациенты подвергаются более высокому риску последующего развития резистентности к энтекавиру, чем пациенты без резистентности к ламивудину. Вероятность развития генотипической резистентности к энтекавиру через 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в исследованиях у ламивудин-резистентных пациентов составила 6 %, 15 %, 36 %, 47 % и 51 %, соответственно. В связи с этим у ламивудин-резистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и соответствующего обследования на выявление резистентности. У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом после 24 недель лечения энтекавиром следует рассмотреть возможность изменения схемы терапии. Начиная терапию пациентов с документально подтверждённой резистентностью ВГВ к ламивудину, следует предпочесть назначение энтекавира в сочетании с другим противовирусным препаратом (не имеющим перекрёстной резистентности с ламивудином или энтекавиром) монотерапии энтекавиром.

Наличие резистентности ВГВ к ламивудину ассоциируется с повышенным риском развития резистентности к энтекавиру, независимо от степени нарушения функции печени. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, вирусологический прорыв может быть связан с серьёзными клиническими осложнениями заболевания печени. Таким образом, у ламивудин-резистентных пациентов с декомпенсированным заболеванием печени применение энтекавира в сочетании с другим противовирусным препаратом, не имеющим перекрёстной резистентности с ламивудином или энтекавиром, более предпочтительно, чем монотерапия энтекавиром.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования. Предложенные рекомендации основаны на экстраполяции ограниченных данных, безопасность и эффективность этих режимов не была оценена клинически. Поэтому у пациентов с нарушением функции почек следует тщательно контролировать вирусологический ответ.

Пациенты, перенёсшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенёсших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус

В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

• АТХ

  J05AF10

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Коды МКБ 10

  B18.0 Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом

  B18.1 Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)