Эплеренон

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных рецепторов с альдостероном — ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) у 6 632 пациентов с острым инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка (фракция выброса <40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3–14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда пациентам назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг 1 раз в сутки и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг 1 раз в сутки, если содержание калия в сыворотке крови оставалось <5 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92 %), ингибиторов АПФ (90 %), β-адреноблокаторов (83 %), нитратов (72 %), петлевых диуретиков (66 %) или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (60 %) .

Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой — смертность или госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15 % (относительный риск 0,85; 95 % ДИ: 0,75; 0,96; р=0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счёт снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13 % (относительный риск 0,87; 95 % ДИ: 0,79–0,95; р=0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек — общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний — составило 2,3 и 3,3 % соответственно.

В клиническое исследование EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) были включены 2 737 пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA (New York Heart Association) и выраженной систолической дисфункцией (среднее значение фракции выброса левого желудочка в исследовании составило 26,1 %). Средний период наблюдения — 21 месяц. В группе активного лечения эплереноном перед включением пациенты принимали ингибиторы АПФ или АРА II (94 %), β-адреноблокаторы (86,6 %). Первичная конечная точка — смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности. Клиническое исследование EMPHASIS-HF продемонстрировало, что применение эплеренона в средней дозе (39,1 ± 13,8) мг/сут (25–50 мг) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA снижает смертность, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 37 % (р<0,001). Клиническая эффективность была продемонстрирована при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась.

Электрокардиография

В исследованиях по изучению динамики ЭКГ у здоровых добровольцев существенное влияние эплеренона на частоту сердечных сокращений, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69 % после приёма 100 мг эплеренона внутрь. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается примерно через 2 часа. C_max и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно — при дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Приём пищи не влияет на абсорбцию.

Эплеренон примерно на 50 % связывается с белками плазмы крови, преимущественно с α₁-кислотной группой гликопротеинов. Расчётный V_ss составляет (50 ± 7) л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

Метаболизм эплеренона осуществляется в основном под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

В неизменённом виде через почки и кишечник выводится менее 5 % дозы эплеренона. После однократного приёма внутрь эплеренона с радиоактивной меткой около 32 % дозы выводится через кишечник и около 67 % — через почки. Период полувыведения (T_½) эплеренона составляет около 3–5 часов, клиренс из плазмы крови — примерно 10 л/ч.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и раса

Фармакокинетику эплеренона в дозе 100 мг 1 раз в сутки изучали у пожилых пациентов (старше 65 лет), мужчин и женщин. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов C_max и AUC были соответственно на 22 и 45 % выше, чем у молодых пациентов (18–45 лет).

Почечная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона изучали у больных с почечной недостаточностью различной степени тяжести и находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы, у больных с тяжёлой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и C_max на 38 и 24 % соответственно, а у больных, находящихся на гемодиализе, — их снижение на 26 и 3 %. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Печёночная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у больных с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные C_max и AUC эплеренона были увеличены на 3,6 и 42 % соответственно. У больных с тяжёлой печёночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе больных не показано.

Сердечная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у больных с сердечной недостаточностью (II–IV функциональный класс). Равновесные AUC и C_max у больных с сердечной недостаточностью были соответственно на 38 и 30 % выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. Клиренс эплеренона у больных с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

• Инфаркт миокарда (в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса <40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесённого инфаркта миокарда);
• хроническая сердечная недостаточность (в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA, при дисфункции левого желудочка (фракция выброса <35 %).

• Гиперчувствительность к эплеренону;
• клинически значимая гиперкалиемия;
• содержание калия в сыворотке крови в начале лечения >5 ммоль/л;
• умеренная или тяжёлая почечная недостаточность (клиренсч креатинина <30 мл/мин) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA;
• тяжёлая печёночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• одновременный приём калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон (см. раздел «Взаимодействие»);
• концентрация креатинина в плазме крови >2 мг/дл (или >177 ммоль/л) у мужчин или >1,8 мг/дл (или >159 ммоль/л) у женщин;
• возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

• Сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия (см. раздел «Особые указания»);
• нарушения функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин);
• одновременное применение эплеренона и ингибиторов АПФ или АРА II, сильных индукторов изофермента CYP3A4, препаратов, содержащих литий, циклоспорина или такролимуса, дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие»);
• пожилой возраст.

Не следует применять тройную комбинацию ингибитор АПФ, АРА II и эплеренон.

Применение при беременности

Сведений о применении эплеренона у беременных нет. Препарат следует применять с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Сведений о выведении эплеренона после приёма внутрь с грудным молоком нет. Возможные нежелательные эффекты эплеренона у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить эплеренон, в зависимости от его важности для матери.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Внутрь. Начальная доза — 25 мг 1 раз в сутки. Увеличение дозы проводится постепенно под контролем содержания калия в крови. Рекомендуемая поддерживающая доза — 50 мг 1 раз в сутки.

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на CYP3A4, например, амиодарона, дилтиазема и верапамила, доза эплеренона не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые могли быть связаны с лечением, а также серьёзные нежелательные явления, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьёзных нежелательных явлений в группе плацебо. Нежелательные явления распределены по системам организма и частоте: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Нечасто — эозинофилия.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания

Часто — гиперкалиемия, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; нечасто — гипонатриемия, гипотиреоз.

Нарушения психики

Нечасто — бессонница.

Неврологические нарушения

Часто — головокружение, обморок; нечасто — головная боль, гипестезия.

Со стороны сердца

Часто — инфаркт миокарда; нечасто — фибрилляция предсердий, левожелудочковая недостаточность, тахикардия.

Со стороны сосудов

Часто — выраженное снижение артериального давления; нечасто — ортостатическая гипотензия, тромбоз артерий нижних конечностей.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Часто — кашель; нечасто — фарингит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диарея, тошнота, запор; нечасто — метеоризм, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — холецистит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Часто — кожный зуд; нечасто —- повышенное потоотделение, сыпь; частота неизвестна — ангионевротический отёк.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто — судороги икроножных мышц, мышечно-скелетные боли; нечасто — боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — нарушение функции почек.

Общие и местные реакции

Нечасто — астения, недомогание.

Лабораторные показатели

Нечасто — повышение концентрации остаточного азота мочевины, креатинина, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови.

Инфекции

Нечасто — пиелонефрит, гинекомастия.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано.

Симптомы

Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть выраженное снижение артериального давления и гиперкалиемия.

Лечение

При развитии выраженного снижения артериального давления необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углём.

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать больным, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. раздел «Противопоказания»), Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты гипотензивных средств и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий

Взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у пациентов, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрации лития в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).

Циклоспорин, такролимус

Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Особые указания»).

Нестероидные противовоспалительные препараты

Лечение нестероидными противовоспалительными препаратами может привести к острой почечной недостаточности за счёт прямого подавления КФ, особенно у пациентов группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм

Одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и пожилых пациентов.

Ингибиторы АПФ и АРА II

При применении эплеренона с ингибиторами АПФ или АРА II следует тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в том числе у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитор АПФ, АРА II и эплеренон.

Альфа₁-адреноблокаторы (празозин, алфузозин). При одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем рекомендуется контроль артериального давления, особенно при изменении положения тела.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен

При одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикостероиды, тетракозактид

Одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором P-gp.

Дигоксин

AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16 % (90 % ДИ: 4–30 %). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты изофермента CYP3A4

В специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3A4, например мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

При применении эплеренона со средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Сильный ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки вызывал увеличение AUC эплеренона на 441 %. Одновременное применение эплеренона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазадон, противопоказано (см. «Противопоказания»).

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98 до 187 %). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременный приём лекарственных средств, содержащих зверобой продырявленный (сильный индуктор изофермента CYP3A4), с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30 %. При применении более сильных индукторов изофермента CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение сильных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты, содержащие зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

Антациды

На основании фармакокинетического клинического исследования, значительное взаимодействие антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Гиперкалиемия

При лечении эплереноном может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы эплеренона у всех пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например пожилым, пациентам с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, в том числе диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов с сахарным диабетом типа 2 и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии (см. раздел «С осторожностью»). В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Применение эплеренона противопоказано при тяжёлой почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени (5–6 и 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличение содержания калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать концентрацию электролитов. У больных с тяжёлыми нарушениями функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение эплеренона с сильными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие»).

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий

Во время лечения эплереноном следует избегать применения этих средств (см. раздел «Взаимодействие»).

Эффекты эплеренона на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не изучались. Однако учитывая возможность эплеренона вызывать головокружение и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами на фоне его приёма.

• АТХ

  C03DA04

• Фармакологическая группа

  Диуретики

• Коды МКБ 10

  I21 Острый инфаркт миокарда

  I25.2 Перенесённый в прошлом инфаркт миокарда

  I50.0 Застойная сердечная недостаточность

  I50.1 Левожелудочковая недостаточность

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)