Эптифибатид

Эптифибатид — антиагрегантное средство, синтетический циклический пептид, содержащий 6 аминокислот и меркаптопропиониловый остаток — дезаминоцистеинил. Ингибитор агрегации тромбоцитов, принадлежащих к классу RGD (аргинин-глицин-аспартат)-стимуляторов: подавляет агрегацию тромбоцитов, предупреждая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми llb/llla рецепторами тромбоцитов. При внутривенноом введении вызывает подавление агрегации тромбоцитов, степень которого зависит от дозы и концентрации препарата. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым: через 4 часа после прекращения инфузии функция тромбоцитов восстанавливается более чем на 50 %. Не оказывает заметного влияния на протромбиновое время и АЧТВ.

Имеет линейный и дозозависимый характер при струйном введении в дозе от 90 до 250 мкг/кг и инфузии со скоростью от 0,5 до 3 мкг/кг/мин. При введении препарата по рекомендуемой схеме (болюс, затем инфузия) его концентрация в плазме быстро достигает C_max, затем немного снижается и приходит к равновесию в течение 4–6 часов. При коронарной ангиопластике этого снижения можно избежать путём введения второго болюса в дозе 180 мкг/кг через 10 минут после первого. Связь с белками плазмы — 25 %. Период полувыведения (T_½) — 2,5 часа, клиренс — 55–58 мл/ч/кг, объём распределения (V_d) — 185–260 мл/кг. У здоровых людей доля почечного клиренса от общего — 50 %; большая часть выводится почками в неизменённом виде и в виде метаболитов. В плазме человека основные метаболиты не обнаружены.

Острый коронарный синдром (в том числе нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда). Профилактика тромботической окклюзии поражённой артерии и острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), включая интракоронарное стентирование.

Гиперчувствительность, геморрагический диатез в анамнезе или выраженные патологические кровотечения в предыдущие 30 дней, выраженная артериальная гипертензия (систолическое аретриальное давление выше 200 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление выше 110 мм рт.ст.) на фоне гипотензивной терапии, большие хирургические вмешательства в течение предыдущих 6 недель, мозговой инсульт в предыдущие 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе, одновременное или запланированное применение др. ингибитора llb/llla рецепторов тромбоцитов для парентерального введения, необходимость проведения гемодиализа в связи с почечной недостаточностью, у больных, которым по клиническим показаниям требуется введение тромболитиков (при остром трансмуральном инфаркте миокарда с новым патологическим зубцом Q, повышением сегмента S–T или блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ), кормление грудью.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эптифибатида с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза: тромболитиками, пероральными антикоагулянтами, растворами декстрана, аденозином, нестероидными противовоспалительными препаратами, включая сульфинпиразон, препаратами, содержащими простациклин, дипиридамол, тиклопидин и клопидогрел.

Риск возникновения кровотечений при одновременном применении эптифибатида и стрептокиназы, применяемой для лечения острого инфаркта миокарда, увеличивается.

Совместное применение препарата эптифибатид и гепарина рекомендуется во всех случаях, при отсутствии противопоказании к применению гепарина, например, тромбоцитопении, ассоциированной с приёмом гепарина, в анамнезе.

В связи с отсутствием клинического опыта, применять эптифибатид одновременно с низкомолекулярным гепарином необходимо с осторожностью.

Беременность, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не определены).

Применение при беременности

Клинических исследований по применению эптифибатида у беременных женщин не проводилось. Однако исследования влияния на репродуктивную функцию проводились на крысах и кроликах с применением доз, соответственно в 8 и 4 раза превышающих дозу, предназначенную для человека. В данных исследованиях не наблюдалось признаков нарушения фертильной функции или отрицательного воздействия на плод, связанного с применением эптифибатида. Так как исследования на животных не считаются достаточными для прогноза возможных реакций у человека, эптифибатид следует применять в период беременности только в случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Данных о проникновении эптифибатида в грудное молоко нет. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при применении эптифибатида.

Внутривенно болюсно 180 мкг/кг, после чего в виде непрерывной инфузии по 2 мкг/кг в минуту не более 72 часов. Максимальная суточная доза — 360 мкг/кг.

Применяют, как правило, совместно с ацетилсалициловой кислотой и гепарином.

Кровотечения: малые кровотечения (в том числе макрогематурия) чаще наблюдаются при одновременном применении с гепарином. Реже — большие кровотечения; крайне редко — внутричерепное кровоизлияние. В единичных случаях — фатальные кровотечения. Тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100 тыс./мкл или снижение их числа на 50 % и более от исходного).

Информация о передозировке эптифибатида очень ограничена. Отсутствуют сведения о серьёзных нежелательных реакциях, связанных со случайной передозировкой при струйном или капельном введении, а также при превышении кумулятивной дозы. В рамках клинического исследования PURSUIT сообщалось о 9 пациентах, которые получили болюсно и/или инфузионно дозу, более чем в 2 раза превысившую рекомендованную. При этом ни у одного из пациентов не наблюдалось не останавливаемых кровотечений; одному из пациентов была выполнена операция аортокоронарного шунтирования, и у него наблюдалось только умеренное кровотечение; ни у одного пациента не наблюдалось внутричерепных кровотечений.

Потенциально передозировка эптифибатида может вызвать кровотечение. В силу короткого периода полувыведения и высокого клиренса, действие препарата может быть быстро остановлено путём прекращения введения.

Эптифибатид не вызывает увеличения риска больших и малых кровотечений при одновременном применении с варфарином и дипиридамолом. У пациентов, имеющих значение протромбинового времени 14,5 сек., получающих эптифибатид одновременно с варфарином, не отмечалось повышения риска развития кровотечений.

Имеются ограниченные данные применения эптифибатида у пациентов, получающих тромболитические препараты. Не имеется подтверждённых данных, свидетельствующих о том, что эптифибатид повышает риски развития больших и малых кровотечений, связанных с тканевым активатором плазминогена как у пациентов, подвергающихся ЧТКА, так и у пациентов с острым инфарктом миокарда. Однако в клинических исследованиях эптифибатид повышал риски кровотечений при назначении со стрептокиназой у пациентов с острым инфарктом миокарда. В исследовании на 181 пациенте с острым инфарктом миокарда эптифибатид (доза болюсной инъекции достигала 180 мкг/кг, последующей инфузии — до 2 мкг/кг/мин до 72 часов) назначался одновременно со стрептокиназой (1,5 млн ЕД более 60 минут). В случае максимальной скорости инфузии (1,3 мкг/кг/мин и 2,0 мкг/кг/мин) применение эптифибатида ассоциировалось с повышением частоты случаев кровотечения и потребности в трансфузиях по сравнению с монотерапией стрептокиназой.

В клиническом исследовании у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST совместное применение комбинации сниженных доз тенектеплазы и Эптифибатида приводило к значимому увеличению риска развития массивных и лёгких кровотечений (по сравнению с плацебо и применением Эптифибатида без тенектоплазы). Эптифибатид не совместим с фуросемидом.

В клинических исследованиях 95 % пациентов, которым проводилось неэкстренное ЧКВ с интракоронарным стентированием, назначался клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой до или в течение 48 часов после ЧКВ и ежедневно после ЧКВ.

Специальных исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия Эптифибатида с другими препаратами не проводилось. При проведении клинических исследований не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между эптифибатидом и такими часто применяемыми у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями препаратами, как: амлодипин, атенолол, атропин, каптоприл, цефазолин, диазепам, дигоксин, дилтиазем, дифенгидрамин, эналаприл, фентанил, фуросемид, гепарин, лидокаин, лизиноприл, метопролол, мидазолам, морфин, нитраты, нифедипин, варфарин.

Предназначен для использования только в условиях стационара.

Перед началом лечения все пациенты должны быть тщательно обследованы с целью выявления возможных кровотечений, особенно женщины, пожилые пациенты, а также пациенты с низкой массой тела, как имеющие наибольший риск геморрагических осложнений. Риск кровотечения наиболее велик в месте артериального доступа у больных, которым проводится ЧТКА. Необходимо внимательно следить за местами возможного кровотечения (в том числе за местом катетеризации); следует также проявлять насторожённость в отношении возможного кровотечения из желудочно-кишечного тракта и мочеполовых путей, забрюшинных кровотечений.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими лекарственными средствами, влияющими на систему гемостаза, включая тромболитики, антикоагулянты, декстран, аденозина фосфат, нестероидные противовоспалительные препараты, сульфинпиразон, антиагреганты.

Если во время лечения возникает необходимость в неотложном хирургическом вмешательстве, введение препарата следует немедленно прекратить. Перед проведением планового хирургического вмешательства введение препарата прекращают заблаговременно, чтобы функция тромбоцитов восстановилась до нормы.

В период лечения необходимо ограничить число артериальных и венозных пункций, исключить внутримышечные инъекции, а также применение мочевых катетеров, интубационных трубок и назогастральных зондов. Для внутривенного доступа не следует использовать вены, не подвергающиеся компрессии (подключичная, яремная).

В случае возникновения серьёзного кровотечения, которое не удаётся остановить путём наложения давящей повязки, следует немедленно прекратить введение препарата и гепарина. Риск кровотечения наиболее велик в месте введения катетера в бедренную артерию при проведении ЧТКА. Следует соблюдать осторожность и убедиться в том, что пунктирована только передняя стенка бедренной артерии. Систему для введения из бедренной артерии можно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы — АЧТВ менее 45 с, что обычно происходит через 3–4 часа после прекращения введения гепарина. После удаления системы для введения следует осуществить гемостаз с последующим тщательным наблюдением в течение минимум 2–4 часа до выписки из стационара.

При снижении количества тромбоцитов ниже 100 тыс./мкл введение препарата и гепарина следует прекратить и осуществить необходимые лечебные мероприятия. Если в анамнезе отмечались случаи тромбоцитопении при применении других парентеральных ингибиторов гликопротеиновых llb/llla рецепторов тромбоцитов, то необходимо особо тщательное наблюдение.

Может отмечаться обратимое 5-кратное увеличение времени кровотечения. Время кровотечения возвращается к исходным показателям в течение 2–6 часов после прекращения введения препарата.

Не рекомендуется применять одновременно с низкомолекулярным гепарином в связи с отсутствием опыта.

Применение гепарина рекомендуется во всех случаях при отсутствии противопоказаний к его использованию. До начала терапии для выявления возможных нарушений гемостаза рекомендуется определение протромбинового времени, АЧТВ, сывороточного креатинина, числа тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. Последние 3 показателя следует непрерывно мониторировать в течение 6 часов после начала терапии, затем 1 раз в сутки на всём протяжении терапии (или чаще — в случае снижения показателей). При тромбоцитопении ниже 100 тыс./мкл следует проводить повторные анализы для исключения псевдотромбоцитопении; введение гепарина следует прекратить.

Перед введением раствор следует проверить на наличие помутнения или посторонних частиц; раствор можно вводить только при их отсутствии. Во время введения защиты раствора от света не требуется.

Эптифибатид предназначается для применения в условиях стационара. Нет данных о применении эптифибатида у амбулаторных пациентов.

• АТХ

  B01AC16

• Фармакологическая группа

  Антиагреганты

• Коды МКБ 10

  I20.0 Нестабильная стенокардия

  I21 Острый инфаркт миокарда

  I22 Повторный инфаркт миокарда

  I74 Эмболия и тромбоз артерий

  Z95.5 Наличие коронарного ангиопластичного имплантата и трансплантата

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)