Эренумаб

Эренумаб — это человеческое моноклональное антитело, являющееся антагонистом рецептора CGRP, и не обладает значимой фармакологической активностью в отношении рецепторов адреномедуллина, кальцитонина и амилина, а также агонистической активностью в отношении рецептора CGRP.

CGRP — это нейропептид, модулирующий передачу ноцицептивных сигналов, и вазодилататор, связанный с патофизиологией мигрени. Показано, что в отличие от других нейропептидов, концентрация CGRP значительно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после его разрешения. Внутривенное (в/в) введение CGRP вызывает у пациентов мигренеподобную головную боль, из чего можно предположить, что CGRP может являться причиной возникновения мигрени.

Рецептор к CGRP локализуется на участках, имеющих отношение к патофизиологии мигрени. Эренумаб является мощным и специфичным конкурентом CGRP за связывание с рецептором и тем самым подавляет его действие на рецептор.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности однократного в/в введения эренумаба в дозе 140 мг у пациентов со стабильной стенокардией не отмечалось снижения переносимости физической нагрузки при нагрузочной ЭКГ-пробе (на тредмил-тесте) по сравнению с плацебо и усугубления ишемии миокарда.

Клинические данные

Эренумаб оценивался в 3 базовых исследованиях по изучению профилактического лечения эпизодической и хронической мигрени. В исследования были включены пациенты с мигренью с аурой или без ауры в анамнезе в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли (the International Classification of Headache Disorders, ICHD-III).

Эренумаб продемонстрировал статистически и клинически значимые улучшения ключевых показателей эффективности по сравнению с плацебо.

Хроническая мигрень

В клиническом исследовании пациентов с хронической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения количества дней с мигренью в течение месяца (ДММ) к 3 месяцу по сравнению с таковым показателем до лечения эренумабом (исходный уровень). Вторичными показателями эффективности служили снижение количества ДММ на 50–100 % относительно исходного уровня (ответ ≥50 %), изменение относительно исходного уровня количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрени. На рисунке 1 и в таблице 1 приведены ключевые результаты исследования. Анализ ежемесячных изменений показал, что среднемесячное количество дней с мигренью снизилось по сравнению с плацебо уже в первый месяц, а последующий анализ еженедельных изменений показал, что эффект эренумаба развивался уже на первой неделе после инъекции.

Рисунок 1. Динамика изменения количества ДММ относительно исходного уровня у пациентов с хронической мигренью.

^a Представлены среднеквадратичные средние значения и 95%-ные доверительные интервалы. Все p-значения для разницы в среднеквадратичных средних между группами эренумаба и плацебо, которые оценивали в месяц 3 (главный показатель эффективности), составляли <0,001.

ДИ — доверительный интервал; ДММ — количество дней с мигренью в течение месяца.

^a Все p-значения представлены в виде нескорректированных значений и после коррекции на множественность сравнений являются статистически значимыми.

^b Среднеквадратичное среднее изменение к месяцу 3 относительно исходного уровня, межгрупповая разница и p-значение основаны на линейной модели смешанных эффектов, в которую включены исследуемая группа, среднемесячное значение на исходном уровне, факторы стратификации (регион [Северная Америка или Европа] и злоупотребление лекарственными препаратами [имеется или отсутствует]), плановый визит и взаимодействие «исследуемая группа-плановый визит»; вменения отсутствующих данных не проводили.

^c Отношение шансов и p-значение для пациентов с ответом ≥50 % к 3 месяцу основано на стратифицированном критерии Кохрана-Мэнтела-Ханцеля после вменения отсутствующих данных, которые считались отсутствием ответа.

^d Апостериорный анализ; никакой проверки гипотезы не проводили.

^e К специфическим препаратам от мигрени относятся триптаны и производные эрготамина.

У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии, разница в сокращении ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составляла -3,3 дня (95 % ДИ: -4,6; -2,1), а между дозой 70 мг и плацебо — -2,5 дня (95 % ДИ: -3,8; -1,2). У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на два или более метода профилактической терапии, разница ДММ составляла -4,3 дня (95 % ДИ: -5,8; -2,8) между дозой 140 мг и плацебо и -2,7 дня (95 % ДИ: -4,2; -1,2) между дозой 70 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, получавших эренумаб, которые достигли по меньшей мере 50 % сокращения ДММ, была выше по сравнению с группой плацебо среди пациентов, не достигших клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии (40,8% для дозы 140 мг и 34,7 % для дозы 70 мг против 17,3 % для плацебо), с отношением шансов 3,3 (95% ДИ: 2,0; 5,5) для дозы 140 мг и 2,6 (95 % ДИ: 1,6; 4,5) для дозы 70 мг. У пациентов, не достигших клинического ответа после применения двух или более методов профилактической терапии, доля составила 41,3 % для дозы 140 мг и 35,6 % для дозы 70 мг против 14,2 % для плацебо с отношением шансов 4,2 (95 % ДИ: 2,2; 7,9) и 3,5 (95 % ДИ: 1,8; 6,6) соответственно.

Эпизодическая мигрень

В клиническом исследовании пациентов с эпизодической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения среднемесячного количества дней с мигренью в течение месяцев 4–6 относительно исходного уровня. Вторичными показателями эффективности служили снижение на 50–100 % относительно исходного уровня среднего количества ДММ (ответ ≥50 %), изменение относительно исходного уровня среднего количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрени, и изменение относительно исходного уровня показателей по двум доменам опросника MPFID (Дневник влияния мигрени на физическую активность), связанных с ухудшением физического состояния (УФС) и повседневной активностью (ПА). Опросник MPFID — это инструмент для оценки исходов, сообщаемых пациентами, который позволяет измерить влияние мигрени на физическое функционирование (физическую активность). Он содержит 13 пунктов для оценки влияния мигрени в течение прошедших 24  часов на два аспекта физического функционирования, представляющих интерес — влияние на повседневную активность (ПА: 7 пунктов, например трудности с выполнением действий, требующих концентрации внимания) и ухудшение физического состояния (УФС: 5 пунктов, например трудности с выполнением действий, требующих физических усилий), а также один общий пункт для оценки влияния на повседневную активность в целом. Пациенты ежедневно оценивают время, в течение которого они ощущали влияние мигрени, или уровень затруднений, связанных с мигренью. Показатели по шкале MPFID за месяц усредняются по дням с мигренью и без мигрени; при этом чем выше показатель, тем в большей степени мигрень влияет на домены ПА и УФС.

На рисунке 2 и в таблице 2 приведены ключевые результаты исследования.

Рисунок 2. Динамика изменения количества дней с мигренью в течение месяца относительно исходного уровня в исследовании пациентов с эпизодической мигренью.

ДИ — доверительный интервал; ДММ — количество дней с мигренью в течение месяца; MPFID — дневник влияния мигрени на физическую активность.

^a Все p-значения представлены в виде нескорректированных значений и после коррекции на множественность сравнений являются статистически значимыми.

^b Среднеквадратичное среднее изменение в месяцы 4–6 относительно исходного уровня, межгрупповая разница и p-значение основаны на линейной модели смешанных эффектов, в которую включены исследуемая группа, значение на исходном уровне, факторы стратификации (регион [Северная Америка или другой] и применение в прошлом лекарственных препаратов для профилактики мигрени [применялись, применялись в прошлом, применяются в настоящее время в качестве сопутствующих препаратов]), плановый визит и взаимодействие «исследуемая группа-плановый визит»; вменения отсутствующих данных не проводили.

^c Отношение шансов и p-значение для пациентов с ответом ≥50 % в месяцы 4–6 основано на стратифицированном критерии Кохрана-Мэнтела-Ханцеля после вменения отсутствующих данных, которые считались отсутствием ответа.

^d Апостериорный анализ; никакой проверки гипотезы не проводили.

^e К специфическим препаратам от мигрени относятся триптаны и производные эрготамина.

^f Снижение на ≥5 среднего месячного показателя УФС и ПА по сравнению с исходным показателем.

У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактического лечения, разница сокращения ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составила -2,5 (95 % ДИ: -3,4; -1,7) и между дозой 70 мг и плацебо -2,0 (95 % ДИ: -2,8; -1,2). Также доля пациентов, у которых достигнуто сокращение ДММ на 50 % была больше по сравнению с группой плацебо (39,7 % для 140 мг и 38,6 % для 70 мг, при отношении шансов 3,1 [95 % ДИ: 1,7; 5,5] и 2,9 [95 % ДИ: 1,6; 5,3] соответственно).

Эренумаб характеризуется нелинейной кинетикой, что обусловлено его связыванием с рецептором CGRP. У здоровых добровольцев, которым подкожно (п/к) вводили препарат в дозе 70 мг или 140 мг, среднее значение максимальной концентрации (C_max) составляло соответственно 6,1 мкг/мл и 15,8 мкг/мл (стандартное отклонение [SD]) 2,1 мкг/мл и 4,8 мкг/мл), а среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC_last — 159 сут × мкг/мл и 505 сут × мкг/мл (SD 58 сут × мкг/мл и 139 сут × мкг/мл) соответственно.

У пациентов, получавших препарат в дозе 70 мг или 140 мг п/к каждые 4 недели, минимальная концентрация (C_min) в сыворотке крови со временем увеличивалась менее чем в 2 раза (C_min [SD] 5,7 [3,1] и 6,2 [2,9] мкг/мл для пациентов с эпизодической и хронической мигренью, получавших 70 мг, соответственно, C_min [SD] 12,8 [6,53] и 14,9 [6,45] мкг/мл для пациентов с эпизодической и хронической мигренью, получавших 140 мг, соответственно) и достигала равновесного состояния через 12 недель после начала лечения. Эффективный период полувыведения эренумаба составляет 28 дней.

Всасывание

У здоровых добровольцев взрослого возраста, получавших однократную п/к инъекцию эренумаба в дозе 70 мг или 140 мг, медиана C_max в плазме крови достигалась приблизительно через 6 дней, а расчётная абсолютная биодоступность составляла 82 %.

Распределение

После однократного в/в введения в дозе 140 мг средний объём распределения в терминальной фазе выведения (V_z) составлял около 3,86 л (SD = 0,77).

Метаболизм и выведение

Выведение эренумаба описывается двухфазной кривой. При низких концентрациях выведение происходит преимущественно за счёт насыщаемого связывания с мишенью (рецептором CGRP), в то время как при более высоких концентрациях — преимущественно за счёт неспецифического ненасыщаемого протеолиза.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа у групп пациентов, которым показан эренумаб, его фармакокинетические параметры не зависели от возраста, пола, расы, подтипа мигрени (эпизодическая или хроническая) или клиренса креатинина.

Профилактика мигрени у взрослых, которые имеют по крайней мере 4 дня мигрени в течение месяца.

Гиперчувствительность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по применению эренумаба у беременных женщин не проводилось. В исследовании репродуктивной токсичности у яванских макак, в которых животные получали эренумаб во время беременности, а его экспозиция (оцениваемая по AUC) в 40 или 17 раз превышала таковую у пациентов, получающих эренумаб в дозе 70 мг или 140 мг 1 раз в месяц соответственно, не было выявлено никаких эффектов в отношении беременности, эмбриофетального или постнатального развития (до 6-месячного возраста). У только что родившихся обезьян определялись существенные концентрации эренумаба в сыворотке крови, подтверждая, что эренумаб, как и другие антитела IgG класса, проникает через плацентарный барьер.

Повреждающее действие эренумаба на плод в случае его применения у женщин во время беременности неизвестно, так как исследования на животных не всегда позволяют предсказать эффект лекарственного препарата у человека. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата во время беременности.

Применение эренумаба во время беременности возможно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли эренумаб в грудное молоко у человека. Отсутствуют данные о влиянии эренумаба на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или на продукцию грудного молока у матери. Ввиду того, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, а также возможного развития нежелательных реакций на препарату младенцев, находящихся на грудном вскармливании, решение о прекращении кормления грудью или об отмене препарата следует принимать с учётом потенциальной пользы от применения эренумаба для матери и потенциальной пользы от грудного вскармливания для ребёнка.

Фертильность

Данных по влиянию эренумаба на репродуктивную функцию человека нет. При системных экспозициях эренумаба у половозрелых обезьян, до 283 или 123 раз превышающих экспозицию (оцениваемую по AUC для сыворотки крови) у человека, достигаемую в случае применения препарата в клинической дозе 70 мг или 140 мг 1 раз в месяц, никаких нежелательных действий в отношении суррогатных маркеров фертильности (патологоанатомических или гистопатологических изменений репродуктивных органов) не наблюдалось.

Опыт медицинского применения у детей отсутствует.

Подкожно — 70 мг 1 раз в месяц.

Для оценки безопасности эренумаба в течение 12 недель после начала лечения по сравнению с плацебо были объединены данные 2 клинических исследований II фазы и 2 клинических исследований III фазы у пациентов с мигренью.

В целом, в эти исследования было включено 2656 пациентов (1613 получали эренумаб, 1043 — плацебо). Из них 893 пациентов получали эренумаб в дозе 70 мг и 507 — в дозе 140 мг.

Сводные данные по нежелательным реакциям (HP)

Все HP, зарегистрированные у пациентов, получавших эренумаб в 12-недельный плацебо-контролируемый период клинических исследований, приведены в таблице 1. Большинство HP были лёгкой или средней степени тяжести.

Ниже HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, и перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «очень часто» — ≥10 %, «часто» — ≥1–<10 %, «нечасто» — ≥0,1 %–<1 %, «редко» — ≥0,01–<0,1 %, «очень редко» — <0,01 %, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна» — не может быть определена по имеющимся данным. В пределах каждой частотной категории HP распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

^a Термин «реакции в месте введения» включает в себя несколько предпочтительных терминов, в частности боль в месте введения и эритема в месте введения.

^b Термин «зуд» включает такие предпочтительные термины, как генерализованный зуд, зуд и зудящая сыпь.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте введения

В объединённом анализе 12-недельного плацебо-контролируемого периода клинических исследований наиболее частыми реакциями в месте введения у пациентов, получавших эренумаб, были боль в месте введения, эритема в месте введения и зуд в месте введения.

Большинство реакций в месте введения были 1 степени тяжести (лёгкие) и проходящие. Как правило боль в месте инъекции проходит в течение 1 часа после инъекции. У одного пациента, получившего эренумаб в дозе 70 мг п/к, препарат был отменен в связи с развитием сыпи в месте введения. Ни у одного из пациентов, получавших эренумаб в дозе 140 мг п/к, препарат не был отменен по причине реакций в месте введения по данным 12-недельного плацебо-контролируемого периода исследований.

Иммуногенность

Как и все белки, обладающие терапевтическим эффектом, эренумаб может вызывать иммунный ответ. Иммуногенность оценивали с использованием метода иммуноанализа для обнаружения связывающих антител против эренумаба. Для пациентов, в сыворотках которых при скрининговом иммуноанализе были обнаружены антитела к эренумабу, проводили биологический анализ in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В 4 исследованиях профилактического лечения мигрени на протяжении двойной слепой фазы исследования частота образования антител к эренумабу у пациентов, получавших эренумаб в дозе 70 мг и 140 мг, составила 6,3 % (56/884, при этом у 3 пациентов нейтрализующая активность определялась in vitro) и 2,6 % (13/504, при этом in vitro нейтрализующая активность не определялась ни у одного пациента). Образование антител к эренумабу не влияло на его эффективность или безопасность.

Определяемая частота образования антител к лекарственному препарату в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, частота обнаружения в сыворотке крови антител (в том числе, нейтрализующих) может зависеть от целого ряда факторов, к которым относятся метод анализа, способ и время получения образцов, сопутствующие терапия и заболевания. По этим причинам сравнение частоты образования антител к эренумабу с частотой образования антител к другим препаратам может привести к неверным выводам.

В клинических исследованиях не было выявлено случаев передозировки эренумаба у человека. В клинических исследованиях эренумаб применяли п/к в дозах до 280 мг без каких-либо признаков дозоограничивающей токсичности. В случае передозировки следует проводить поддерживающую и симптоматическую терапию по мере необходимости.

В открытом исследовании фармакокинетического лекарственного взаимодействия эренумаба и комбинированных пероральных контрацептивов у здоровых женщин эренумаб (однократная п/к инъекция в дозе 140 мг) не влиял на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норгестимат.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у здоровых добровольцев эренумаб (однократное в/в введение в дозе 140 мг), применяемый одновременно с суматриптаном, никак не влиял на показатели артериального давления в покое по сравнению с суматриптаном в качестве монотерапии. Эренумаб не оказывал влияния на фармакокинетику суматриптана.

Эренумаб не метаболизируется изоферментами цитохрома P450; также маловероятно, что он может вызывать заметные изменения концентрации провоспалительных цитокинов, которые способны влиять на экспрессию или активность изоферментов цитохрома P450. По этой причине лекарственные взаимодействия при одновременном применении препаратов, которые являются субстратами, индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома P450, представляются маловероятными.

Влияние на результаты лабораторных и диагностических исследований

Влияние эренумаба на результаты лабораторных и/или диагностических исследований не изучалось.

Пациенты с некоторыми основными сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены из клинических исследований, в связи с чем данные по безопасности у этих пациентов отсутствуют.

Не оказывает значительного влияния на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами.

• АТХ

  N02CX07, N02CD01

• Фармакологическая группа

  Прочие нейротропные средства

• Коды МКБ 10

  G43 Мигрень

  G43.9 Мигрень неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)