Эртапенем

Фармакологическое действие

Эртапенем — бета-лактамный антибиотик, бактерицидная активность которого обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он проявляет сильное сродство к ПСБ 1 альфа, 1 бета, 2, 3, 4 и 5, причём предпочтительно к ПСБ 2 и 3. Обладает значительной устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами большинства классов, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не металло-бета-лактамазы.

Активен в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу; метициллиноустойчивые стафилококки устойчивы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis; анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis и другие виды группы Bacteroides, Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Eubacter spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.

Клиническая значимость следующих данных о величинах МПК, полученных in vitro, неизвестна: при МПК менее 2 мкг/мл активен в отношении большинства (более 90 %) штаммов микроорганизмов рода Streptococcus, включая Streptococcus pneumoniae, при концентрации менее 4 мкг/мл — в отношении большинства (более 90 %) штаммов Haemophilus spp. и при концентрации менее 4 мкг/мл — против большинства (более 90 %) аэробных и факультативных анаэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp., коагулазонегативные чувствительные к метициллину (метициллиноустойчивые стафилококки устойчивы), Streptococcus pneumoniae (пенициллиноустойчивые), Streptococci viridans.

Многие штаммы микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к др. антибиотикам, например пенициллинам, цефалоспоринам (в том числе III поколения) и аминогликозидам, чувствительны к препарату: аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы [Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, продуцирующая ESBLs (бета-лактамазы расширенного спектра действия) Escherichia coli, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, продуцирующие ESBLs, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens]; анаэробные микроорганизмы — Fusobacterium spp.

Устойчивы многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium, метициллин-резистентные стафилококки.

Фармакокинетика

Хорошо абсорбируется после внутримышечного введения. Биодоступность — 92 %. После внутримышечного введения 1 г/сут время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 2 часа. Активно связывается с белками плазмы; связь уменьшается по мере повышения его концентрации в плазме: примерно с 95 % при концентрации менее 100 мкг/мл и до 85 % при концентрации 300 мкг/мл. В диапазоне доз от 0,5 до 2 г AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») увеличивается почти прямо пропорционально дозе. После многократного внутривенного введения доз в диапазоне от 0,5 до 2 г в день или внутримышечного введения по 1 г в день кумуляции не наблюдается. Концентрация эртапенема в грудном молоке кормящих женщин после последнего внутривенного введения 1 г составляет в последний день лечения (через 5–14 дней после родов) менее 0,38 мкг/мл, к 5 дню после прекращения лечения не определяется или определяется в следовых количествах (менее 0,13 мкг/мл). Около 6 % метаболизируется путём гидролиза бета-лактамного кольца с образованием неактивного метаболита (с незамкнутым кольцом). Около 80 % препарата выводится с мочой (38 % — в неизменённом виде, около 37 % — в виде метаболита), 10 % — с фекалиями. Период полувыведения (T_½) — 4 часа. Концентрация эртапенема у пожилых пациентов после внутривенного введения дозы 1 и 2 г незначительно выше (приблизительно на 39 и 22 % соответственно), чем у более молодых. Фармакокинетика эртапенема у детей и у больных с печёночной недостаточностью не изучалась. В связи с небольшой интенсивностью его метаболизма в печени можно ожидать, что нарушение функции печени не должно влиять на фармакокинетику. После однократного внутривенного введения 1 г эртапенема AUC у больных с лёгкой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина 60–90 мл/мин) не изменяется; с умеренной хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина 31–59 мл/мин) увеличивается приблизительно в 1,5 раза; с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5–30 мл/мин) увеличивается приблизительно в 2,6 раза; с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) AUC увеличивается примерно в 2,9 раза. После однократного внутривенного введения разовой дозы 1 г эртапенема непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30 % введённой дозы определяется в диализате.

Показания

Тяжёлые и средней тяжести инфекции, вызванные чувствительными штаммами микроорганизмов (в том числе для стартовой эмпирической антибактериальной терапии до получения результатов определения чувствительности бактериальных возбудителей):

абдоминальные инфекции;
инфекции кожи и подкожной клетчатки (в том числе инфекции нижних конечностей при сахарном диабете);
внебольничная пневмония;
инфекции мочевыделительной системы (в том числе пиелонефрит);
острые инфекции органов малого таза (в том числе послеродовой эндометрит, септический аборт и послеоперационные инфекции);
бактериальная септицемия.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим бета-лактамным антибиотикам), детский возраст до 3 месяцев. При использовании лидокаина гидрохлорида в качестве растворителя при внутримышечном введении: гиперчувствительность к амидным местноанестезирующим средствам, тяжёлая артериальная гипотензия, нарушение внутрисердечной проводимости.

С осторожностью

Беременность, период лактации.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — B.

Достаточного клинического опыта по применению препарата у беременных женщин не имеется. Эртапенем следует применять во время беременности, только если возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Эртапенем выделяется с грудным молоком. Ввиду возможного неблагоприятного воздействия препарата на плод, в период лактации грудное вскармливание следует прекратить на период применения препарата.

Способ применения и дозы

Внутривенно инфузионно (в течение 30 минут), внутримышечно. Доза для взрослых и детей старше 13 лет — 1 г, кратность введения — 1 раз в сутки. Дети с 3 месяцев до 12 лет — 15 мг/кг, разделённая на 2 введения (но не более 1 г/сут).

Внутримышечное введение может использоваться как альтернатива внутривенной инфузии.

Курс лечения — 3–14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и вида возбудителя. При наличии клинического улучшения допустим переход на последующую адекватную пероральную противомикробную терапию.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью: при клиренсе креатинина более 30 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При клиренсе креатинина менее или равном 30 мл/мин, в том числе пациенты, находящиеся на гемодиализе — 500 мг/сут.

Пациентам, находящимся на гемодиализе при введении суточной дозы 500 мг в ближайшие 6 часов перед сеансом гемодиализа необходимо дополнительно ввести 150 мг препарата после него. Если препарат вводится более чем за 6 часов до гемодиализа, введения дополнительной дозы не требуется. В настоящее время нет достаточных данных по оптимальному режиму дозирования у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемофильтрации.

Пациентам с печёночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Приготовление раствора для внутривенной инфузии: содержимое флакона разводят 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или воды для инъекций, встряхивают. Полученный раствор из флакона добавляют в 50 мл 0,9 % раствор натрия хлорида. Введение препарата должно быть выполнено в течение 6 часов после разведения.

Приготовление раствора для внутримышечной инъекции: содержимое флакона растворяют в 3,2 мл 1–2 % раствора лидокаина, встряхивают до полного растворения, после чего раствор сразу же набирают в шприц и вводят глубоко внутримышечно. Приготовленный раствор для внутримышечного введения должен быть использован в течение 1 часа.

Побочные действия

Частые (1–10 %): головная боль, постинфузионный флебит/тромбофлебит, диарея, тошнота, рвота.

Редкие (0,1–1 %): головокружение, слабость/утомляемость, сонливость, бессонница, судороги, спутанность сознания; снижение артериального давления; диспноэ; кандидоз слизистой оболочки полости рта, псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile (часто проявляющийся диареей), сухость во рту, диспепсия (в том числе запор, отрыжка кислым содержимым), анорексия, боль в животе, извращение вкуса; кожная сыпь (в том числе эритематозная, крапивница), зуд кожи; вагинальный кандидоз (вагинальный зуд), отёки, лихорадка, боль в груди.

Аллергические и анафилактические реакции (чаще у лиц, имеющих в анамнезе поливалентную аллергию, в том числе на пенициллин и другие бета-лактамные антибиотики), суперинфекция.

Лабораторные показатели: часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ) и тромбоцитоз, менее часто — повышение прямого, непрямого и общего билирубина, частичного тромбопластинового времени, эозинофилия, моноцитоз, гиперкреатининемия и гипергликемия; снижение количества сегментоядерных нейтрофилов и лейкопения, снижение гематокрита и гемоглобина, тромбоцитопения; бактериурия, повышение азота мочевины в сыворотке, эпителиальных клеток в моче, эритроцитурия.

Передозировка

Симптомы

Случайное введение до 3 г/сут не приводило к клинически значимым нежелательным явлениям.

Лечение

Отмена препарата, поддерживающая терапия. Гемодиализ эффективен, однако опыта по его применению при передозировке не имеется.

Взаимодействие

Не использовать в качестве растворителя растворы, содержащие декстрозу.

При совместном назначении с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, коррекции режима дозирования не требуется.

Не влияет на метаболизм ксенобиотиков, опосредованный шестью основными изоферментами цитохрома P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4.

Взаимодействие с лекарственными средствами, обусловленное ингибированием канальцевой секреции, нарушением связывания с P-гликопротеином или изменением интенсивности микросомального окисления, маловероятно.

Меры предосторожности

Возможно развитие псевдомембранозного колита, выраженность которого может варьировать от лёгкого до опасного для жизни, поэтому необходимо иметь в виду возможность его развития у пациентов с диареей.

При внутримышечном введении необходимо избегать случайного введения в кровеносный сосуд.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.