Эсатенолол

Фармакологическое действие

Эсатенолол — кардиоселективный β₁-адреноблокатор, не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью. Блокируя в невысоких дозах β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает частоту сердечных сокращений, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда). Общее периферическое сосудистое сопротивление в начале применения β-адреноблокаторов (в первые 24 часа после перорального приёма) увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), через 1–3 дня возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объёма крови, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет большее значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение артериального давления) и влиянием на центральную нервную систему. Гипотензивное действие проявляется снижением как сАД, так и дАД. В средних терапевтических дозах не оказывает действия на тонус периферических артерий. Гипотензивный эффект продолжается 24 часа, при регулярном приёме стабилизируется к концу 2 неделе лечения.

Антиангинальный эффект определяется снижением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения частоты сердечных сокращений (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и сократимости, а также снижением чувствительности миокарда к воздействию симпатической иннервации. Урежает частоту сердечных сокращений в покое и при физической нагрузке. За счёт повышения конечного дАД в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью. Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV проведения. Угнетение проведения импульсов отмечается преимущественно в антероградном и в меньшей степени — в ретроградном направлениях через AV узел и по дополнительным путям.

Увеличивает выживаемость больных, перенёсших инфаркт миокарда (снижает частоту развития желудочковых аритмий и приступов стенокардии).

Практически не ослабляет бронходилатирующее действие изопротеренола. В отличие от неселективных β-адреноблокаторов при назначении в средних терапевтических дозах оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен; выраженность атерогенного действия не отличается от действия пропранолола. При применении в больших дозах (более 100 мг/сут) оказывает блокирующий эффект на оба подтипа β-адренорецепторов. Отрицательный хронотропный эффект проявляется через 1 часа после приёма, достигает максимума спустя 2–4 часа и продолжается до 24 часов.

Фармакокинетика

Абсорбция из желудочно-кишечного тракта быстрая и неполная (50–60 %), биодоступность — 40–50 %, растворимость в жирах очень низкая. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 2–4 часа. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, проходит через плацентарный барьер и в грудное молоко. Связывание с белками плазмы — 6–16 %. Практически не метаболизируется в печени. Период полувыведения (T_½) — 4–6 часов (увеличивается у пациентов пожилого возраста). Выводится почками путём клубочковой фильтрации (85–100 % в неизменённом виде). Нарушение функции почек сопровождается удлинением T_½ и кумуляцией (необходимо уменьшение доз): при клиренсе креатинина ниже 35 мл/мин/1,73 м² T_½ — 16–27 часов, при клиренсе креатинина ниже 15 мл/мин/1,73 м² — более 27 часов, при анурии удлиняется до 144 часов. Выводится в ходе гемодиализа.

Показания

Артериальная гипертензия, профилактика приступов стенокардии (кроме стенокардии Принцметала), нарушение сердечного ритма.

Противопоказания

Гиперчувствительность, кардиогенный шок, AV блокада II–III ст., выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений менее 40 уд/мин), синдром слабости синусового узла, SA блокада, острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, кардиомегалия без признаков хронической сердечной недостаточности, стенокардия Принцметала, артериальная гипотензия при инфаркте миокарда (систолическое артериальное давление менее 100 мм рт.ст.), нарушения периферического артериального кровообращения, одновременный приём ингибиторов МАО, беременность, период лактации.

С осторожностью

Сахарный диабет, метаболический ацидоз, гипогликемия; аллергические реакции в анамнезе, хроническая обструктивная болезнь лёгких (в том числе бронхиальная астма, эмфизема лёгких); хроническая сердечная недостаточность (компенсированная), облитерирующие заболевания периферических сосудов («перемежающаяся» хромота, синдром Рейно); феохромоцитома, печёночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, миастения, тиреотоксикоз, депрессия (в том числе в анамнезе), псориаз, беременность, пожилой возраст, детский возраст (эффективность и безопасность не определены).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — D.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения эсатенолола при беременности не проведено.

Применение в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения эсатенолола в период грудного вскармливания не проведено.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Внутрь 1 раз в сутки за 30–40 минут до еды по 12,5 мг, при необходимости дозу увеличивают до 50 мг.

Побочные действия

Со стороны нервной системы

Астения, слабость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, «кошмарные» сновидения, депрессия, беспокойство, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, галлюцинации, снижение способности к концентрации внимания, снижение скорости реакции, парестезии в конечностях (у больных с «перемежающейся» хромотой и синдромом Рейно), миастения, судороги.

Со стороны органов чувств

Нарушение зрения, уменьшение секреции слёзной жидкости, сухость и болезненность глаз, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Брадикардия, сердцебиение, нарушение проводимости миокарда, AV блокада (вплоть до остановки сердца), аритмии, ослабление сократимости миокарда, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия, проявления ангиоспазма (похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), васкулит, боль в груди.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость во рту, тошнота, рвота, боль в животе, запор или диарея, изменения вкуса.

Со стороны дыхательной системы

Заложенность носа, затруднение дыхания при назначении в высоких дозах (утрата селективности) и/или у предрасположенных пациентов — ларинго- и бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы

Гипергликемия (у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом), гипогликемия (у больных, получающих инсулин), гипотиреоидное состояние.

Аллергические реакции

Зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны кожных покровов

Усиление потоотделения, гиперемия кожи, обострение симптомов псориаза, псориазоподобные кожные высыпания, обратимая алопеция.

Лабораторные показатели

Тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), агранулоцитоз, лейкопения, повышение активности «печёночных» ферментов, гипербилирубинемия.

Влияние на плод

Внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

Прочие

Боль в спине, артралгия, ослабление либидо, снижение потенции, синдром «отмены» (усиление приступов стенокардии, повышение артериального давления).

Частота побочных явлений возрастает при увеличении дозы препарата.

Передозировка

Симптомы

Выраженная брадикардия, головокружение, чрезмерное снижение артериального давления, обморочные состояния, аритмия, желудочковая экстрасистолия, AV блокада II–III степени, хроническая сердечная недостаточность, цианоз ногтей пальцев или ладоней, судороги, затруднение дыхания, бронхоспазм.

Лечение

Промывание желудка и назначение адсорбирующих средств; при нарушении AV проводимости и/или брадикардии — внутривенное введение 1–2 мг атропина, эпинефрина или постановка временного кардиостимулятора; при желудочковой экстрасистолии — лидокаин (препараты Ia класса не применяются); при снижении артериального давления — больной должен находиться в положении Тренделенбурга. Если нет признаков отёка лёгких — внутривенно плазмозамещающие растворы, при неэффективности — введение эпинефрина, допамина, добутамина; при хронической сердечной недостаточности — сердечные гликозиды, диуретики, глюкагон; при судорогах — внутривенно диазепам; при бронхоспазме — ингаляционно или парентерально — β-адреностимуляторы. Возможно проведение диализа.

Взаимодействие

Аллергены, применяемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжёлых системных аллергических реакций или анафилаксии у пациентов, получающих атенолол.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства для внутривенного введения на фоне лечения эсатенололом повышают риск развития анафилактических реакций.

Фенитоин при внутривенном введении, средства для ингаляционного наркоза (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения артериального давления.

При одновременном назначении с инсулином и пероральными гипогликемическими средствами маскирует симптомы развивающейся гипогликемии.

Эсатенолол снижает клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дипрофиллина) и повышает их концентрацию в плазме крови, особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина под воздействием курения.

Гипотензивный эффект эсатенолола ослабляют нестероидные противовоспалительные препараты (задержка натрия и блокада синтеза простагландинов почками), глюкокортикостероиды и эстрогены (задержка натрия).

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмические лекарственные средства повышают риск развития или усугубления сердечной недостаточности, брадикардии, AV блокады или остановки сердца.

Диуретики, клонидин, симпатолитки, гидралазин, блокаторы медленных кальциевых каналов и другие гипотензивные средства могут привести к чрезмерному снижению артериального давления.

Удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные средства усиливают угнетение центральной нервной системы.

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления гипотензивного действия, перерыв в лечении между приёмом ингибиторов МАО и атенолола должен составлять не менее 14 дней.

Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

Меры предосторожности

В период лечения необходимо контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление (в начале лечения — ежедневно, затем — 1 раз в 3–4 месяца), –содержание глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4–5 месяцев). У пациентов пожилого возраста рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4–5 месяцев). Следует обучить пациента методике подсчёта частоты сердечных сокращений и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при частоте сердечных сокращений менее 50 уд/мин. Примерно у 20 % больных стенокардией β-адреноблокаторы неэффективны. Основные причины — тяжёлый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (частота сердечных сокращений менее 100 уд/мин) и повышенный конечно-диастолический объём левого желудочка, нарушающий субэндокардиальный кровоток.

При тиреотоксикозе эсатенолол может маскировать определённые клинические признаки тиреотоксикоза (например, тахикардию). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику. При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление содержания глюкозы в крови до нормальной концентрации.

При одновременном приёме клонидина его приём может быть прекращён только через несколько дней после эсатенолола.

Возможно усиление выраженности аллергической реакции и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина на фоне отягощённого аллергологического анамнеза.

За несколько дней перед проведением общей анестезии хлороформом или эфиром необходимо прекратить приём эсатенолола.

Лекарственные средства, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин), могут усилить действие β-адреноблокаторов, поэтому пациенты, получающие такие комбинации, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления выраженного снижения артериального давления или брадикардии.

Эсатенолол можно назначать пациентам с бронхоспастическими заболеваниями в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных средств, но при этом следует строго следить за дозой. Передозировка опасна развитием бронхоспазма.

В случае появления у пациентов пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд/мин), артериальной гипотензии (систолическое артериальное давление ниже 100 мм рт.ст.), AV блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжёлых нарушений функции печени и почек необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекращать терапию при развитии депрессии, вызванной приёмом β-адреноблокаторов. Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжёлых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену производят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (снижают дозу на 25 % в 3–4 дня).

Эсатенолол следует отменить перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и ванилилминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

У курящих пациентов эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продукции слёзной жидкости.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.