Эсликарбазепина ацетат

Эсликарбазепина ацетат и его активные метаболиты предотвращают развитие эпилептических приступов в доклинических моделях, что позволяет прогнозировать его противосудорожное действие у человека. У человека фармакологическая активность эсликарбазепина ацетата проявляется, главным образом, посредством его активного метаболита — эсликарбазепина.

Точный механизм действия препарата пока неизвестен, однако, согласно результатам электрофизиологических исследований, in vitro эсликарбазепина ацетат и его метаболиты стабилизируют инактивированное состояние потенциалозависимых натриевых каналов, предотвращая их активацию и, таким образом, поддерживая периодическое возбуждение нейронов.

Дополнительная терапия при парциальных эпилептических припадках с вторичной генерализацией или без неё у пациентов старше 18 лет.

• Повышенная чувствительность к эсликарбазепина ацетату, другим производным карбоксамида (например, карбамазепину, окскарбазепину);
• AV блокада II–III степени.
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин; данных о применении препарата у данной категории пациентов недостаточно);
• тяжёлая печёночная недостаточность (фармакокинетика эсликарбазепина ацетата у данной категории пациентов не изучалась);
• детский возраст до 18 лет (нет данных по безопасности и эффективности препарата для данной категории пациентов).

• Низкая концентрация тироксина в крови;
• нарушения сердечной проводимости или одновременный приём лекарственных средств, которые способствуют удлинению интервала PR;
• почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести (необходима коррекция дозы в соответствии с клиренсом креатинина;
• печёночная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести (ввиду ограниченного количества клинических данных);
• гипонатриемия.

Применение при беременности

Целесообразность назначения эсликарбазепина ацетата беременным женщинам должен оценивать лечащий врач. Рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы препарата и, по возможности, отдавать предпочтение монотерапии хотя бы в первом триместре беременности. Пациенток необходимо предупреждать о повышенном риске развития врождённых пороков у плода и предоставлять возможность для проведения дородового скрининга.

Противоэпилептические препараты могут способствовать развитию дефицита фолиевой кислоты, являющегося дополнительной причиной возникновения аномалий у плода. При планировании беременности и после её наступления рекомендуется дополнительно принимать препараты фолиевой кислоты. Специфическую дородовую диагностику врождённых пороков развития следует предлагать даже тем женщинам, которые принимают фолиевую кислоту.

У новорождённых, матери которых получали противосудорожную терапию, отмечались случаи развития кровотечений. В качестве профилактического средства женщинам на последних неделях беременности и новорождённым детям следует назначать витамин K₁.

Применение в период грудного вскармливания

Грудное вскармливание следует отменить на время назначения эсликарбазепина ацетата, поскольку нельзя исключить риск для ребёнка.

Внутрь.

Применяют в качестве дополнительного средства к проводимой противоэпилептической терапии.

Рекомендуемая начальная доза — 400 мг 1 раз в сутки. Через 1 или 2 недели лечения дозу можно увеличить до 800 мг 1 раз в сутки. С учётом индивидуального клинического эффекта доза может быть повышена до 1 200 мг 1 раз в сутки.

При клиренсе креатинина 30–60 мл/мин начальная доза — 400 мг 1 раз в сутки через день в течение 2 недель, затем ежедневно 1 раз в сутки в дозе 400 мг. С учётом индивидуального клинического эффекта доза может быть увеличена.

В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием 1 842-х взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами (из которых 1 282 принимали эсликарбазепина ацетат и 560 — плацебо) нежелательные реакции отмечались у 50,7 % пациентов из группы эсликарбазепина ацетата и у 27,7 % пациентов из группы плацебо. Нежелательные реакции были, как правило, лёгкой или умеренной степени тяжести и возникали, главным образом, в первые недели терапии.

Нежелательные реакции, возникавшие на фоне терапии эсликарбазепина ацетатом, в основном, являются дозозависимыми реакциями, связанными с принадлежностью препарата к классу карбоксамидов. Наиболее часто у взрослых пациентов с эпилепсией, как в группе эсликарбазепина ацетата, так и в контрольной группе, возникали головокружение, сонливость, головная боль и тошнота. Большинство нежелательных реакций наблюдалось менее чем у 3 % пациентов в обеих группах.

Ниже перечислены все нежелательные реакции, зафиксированные в базе данных по безопасности эсликарбазепина ацетата, представленные согласно системно-органной классификации и частоте их встречаемости. При этом учитывались все нежелательные явления, связанные с приёмом препарата, в двойных слепых клинических исследованиях в группе эсликарбазепина ацетата. Также учитывались следующие критерии: частота встречаемости, превышающая таковую в группе плацебо, тяжесть, серьёзность и причинно-следственная связь в каждом конкретном случае, соответствие фармакологическим свойствам эсликарбазепина ацетата, а также данные из открытых фаз исследований и постмаркетинговые данные.

Нежелательные реакции разделены согласно частоте их встречаемости на: очень частые ≥1/10, частые от ≥1/100 до <1/10, нечастые от ≥1/1 000 до <1/100, редкие от ≥1/10 000 до <1/1 000. В каждой категории нежелательные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — анемия; редко — тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — гипонатриемия, снижение аппетита; нечасто — нарушения балансаэлектролитов, обезвоживание, гипохлоремия.

Нарушения психики

Часто — бессонница; нечасто — апатия, депрессия, нервозность, ажитация, раздражительность, синдром дефицита внимания/ гиперактивность, спутанность сознания, лабильность настроения, плаксивость, замедление скорости психомоторных реакций, психотические расстройства.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, сонливость; часто — головная боль, нарушение внимания, тремор, атаксия, нарушение равновесия; нечасто — нарушение координации движения, снижение памяти, амнезия, повышенная сонливость, седативный эффект, афазия, дизестезия, дистония, вялость, паросмия, мозжечковый синдром, судороги, периферическая нейропатия, нистагм, нарушение речи, дизартрия, ощущение жжения, парестезия, мигрень.

Со стороны органа зрения

Часто — диплопия, расфокусированное зрение; нечасто — нарушения зрения, осциллопсия, содружественные движения глазных яблок, гиперемия конъюнктивы.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — вертиго; нечасто — снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердца

Нечасто — ощущение сердцебиения, брадикардия.

Со стороны сосудов

Нечасто — гипертензия (включая гипертонический криз), артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, чувство холода в руках и ногах.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — носовое кровотечение, боль в груди.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, рвота, диарея; нечасто — запор, диспепсия, гастрит, абдоминальная боль, сухость во рту, дискомфорт в животе, вздутие живота, гингивит, мелена, зубная боль; редко — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь; нечасто — алопеция, сухость кожи, повышенное потоотделение, эритема, поражение кожи, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто — миалгия, нарушение метаболизма костной ткани, мышечная слабость, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — утомляемость, нарушение походки, астения; редко — недомогание, озноб, периферический отёк.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — снижение артериального давления, снижение массы тела, повышение артериального давления, снижение концентрации натрия в крови, снижение уровня хлоридов в крови, увеличение содержания остеокальцина, снижение гематокрита, снижение концентрации гемоглобина в крови, повышение активности «печёночных» трансаминаз.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Нечасто — токсичность препарата, падение, термический ожог.

Описание некоторых нежелательных реакций

Со стороны органа зрения и нервной системы

При одновременном назначении эсликарбазепина ацетата и карбамазепина отмечались следующие нежелательные реакции: диплопия (у 11,4 % пациенток при одновременном приёме карбамазепина и у 2,4 % пациентов, не принимавших карбамазепина), нарушение координации движений (у 6,7 % пациентов при одновременном приёме карбамазепина и у 2,7 % пациентов, не принимавших карбамазепина) и головокружение (у 30,0 % пациентов при одновременном приёме карбамазепина и у 11,5 % пациентов, не принимавших карбамазепина).

Интервал PR

Удлинение интервала PR связывают с приёмом эсликарбазепина. При этом возможно возникновение нежелательных реакций, (например, атриовентрикулярная блокада, обморочные состояния, брадикардия). У пациентов, принимавших эсликарбазепина ацетат, атриовентрикулярная блокада второй и выше степени не наблюдалась.

Нежелательные реакции, связанные с принадлежностью к классу карбоксамидов

В ходе плацебо-контролируемых исследований эсликарбазепина ацетата не наблюдалось таких редких нежелательных реакций, как подавление функции костного мозга, анафилактические реакции, тяжёлые кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона), системная красная волчанка или выраженная аритмия. Однако эти реакции выявлены при применении окскарбазепина, в связи с чем нельзя полностью исключать их возникновение на фоне терапии препаратом. При длительном применении в комбинации со структурно родственными НЭП карбамазепином и окскарбазепином, сообщалось о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах. Механизм влияния препаратов па метаболизм костной ткани неизвестен.

При случайной передозировке эсликарбазепина ацетатом наблюдались следующие реакции со стороны центральной нервной системы: вертиго, шаткая походка и гемипарез. Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки показано соответствующее симптоматическое и поддерживающее лечение. При необходимости метаболиты эсликарбазепина ацетата эффективно удаляются при гемодиализе.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Эсликарбазепина ацетат активно метаболизируется в эсликарбазепин, который выводится главным образом путём глюкуронирования. In vitro эсликарбазепин является слабым индуктором изофермента CYP3A4 и УДФ-глюкуронилтрансфераз. In vivo он усиливает метаболизм лекарственных препаратов, которые окисляются преимущественно изоферментом CYP3A4 (например, симвастатина), что может потребовать увеличение дозы таких препаратов при совместном применении с эсликарбазепина ацетатом. Эсликарбазепин in vivo может усиливать метаболизм лекарственных препаратов, которые вступают в реакцию конъюгации с участием УДФ-глюкуронилтрансфераз. При назначении или отмене препарата, а также при изменении режима его дозирования, активность ферментов стабилизируется в течение 2–3 недель, что следует учитывать при необходимости коррекции доз препаратов, принимаемых совместно с ним.

Эсликарбазепин ингибирует изофермент CYP2CI9, что обуславливает потенциальную возможность дозозависимого взаимодействия с ним препаратов, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP2C19 (например, фенитоина).

Взаимодействие с другими противоэпилептическими препаратами

Карбамазепин

С учётом индивидуального ответа пациента на лечение, при сочетанном назначении с карбамазепином, может потребоваться увеличение дозы препарата. При одновременном назначении с карбамазепином увеличивается риск следующих нежелательных реакций: диплопия, нарушения координации движения и головокружение. Нельзя исключать риск усиления других специфических нежелательных реакций, вызванных одновременным приёмом карбамазепина и эсликарбазепина ацетата.

Фенитоин

С учётом индивидуального ответа на лечение при сочетанном назначении может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина ацетата и снижение дозы фенитоина.

Ламотриджин

Коррекции их режима дозирования обычно не требуется. Однако из-за возможной индивидуальной вариабельности взаимодействие эсликарбазепина ацетата и ламотриджина у некоторых пациентов может быть клинически значимым.

Топирамат

Коррекция дозы не требуется.

Вальпроат и леветирацетам

Анализ фармакокинетических данных выявил, что одновременный приём вальпроата или леветирацетама не влияет на действие эсликарбазепина, однако эти сведения не подкреплены результатами традиционных исследований взаимодействия препаратов.

Другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы

Эсликарбазепина ацетат ослабляет системное действие левоноргестрела и этинилэстрадиола. Женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать адекватные методы контрацепции во время лечения препаратом и до окончания текущего менструального цикла после его отмены.

Симвастатин

При сочетанном назначении с эсликарбазепина ацетатом может потребоваться увеличение дозы симвастатина.

Розувастатин

Эсликарбазепина ацетат ослабляет системное действие розувастатина. Механизм данного взаимодействия неизвестен, по возможно оно вызвано нарушением транспортной активности розувастатина либо комбинацией этого фактора с индуцированием ею метаболизма. Так как взаимосвязь между действием и активностью лекарственного средства неясна, рекомендуется проводить мониторинг ответа на терапию (например, контроль уровня холестерина).

Варфарин

Вследствие возможности индивидуальной вариабельности взаимодействия препаратов в первые недели после начала или окончания совместного применения варфарина и эсликарбазепина ацетата следует уделить особое внимание мониторингу Международного нормализованного отношения (МНО).

Дигоксин

Не отмечено влияния эсликарбазепина ацетата в дозе 1 200 мг при приёме один раз в сутки на фармакокинетику дигоксина. Это позволяет предположить, что эсликарбазепина ацетат не оказывает воздействия на транспортный P-гликопротеин.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Учитывая структурное сходство эсликарбазепина ацетата и трициклических антидепрессантов, взаимодействие между эсликарбазепина ацетатом и ингибиторами МАО теоретически возможно.

Суицидальное поведение

При назначении противосудорожных лекарственных средств по нескольким показаниям отмечались случаи развития суицидального поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо -контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств также показал небольшое увеличение риска развития суицидального поведения. Механизм данного явления неизвестен, доступные данные не исключают возможность развития аналогичной реакции па фойе приёма эсликарбазепина ацетата. Таким образом, следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков суицидального поведения, а также рассматривать варианты соответствующего лечения. При возникновении каких-либо признаков суицидального поведения пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) следует обратиться к врачу.

Нарушения со стороны нервной системы

Приём эсликарбазепина ацетата может сопровождаться нежелательными реакциями со стороны центральной нервной системы, такими как головокружение и сонливость, что повышает риск получения случайных травм.

Пероральная контрацепция

Эсликарбазепина ацетат может снижать эффективность гормональной контрацепции. При применении препарата рекомендуется использовать дополнительные негормональные методы контрацепции.

Прочие меры предосторожности

При необходимости отмены препарата следует проводить её постепенно, чтобы минимизировать риск увеличения частоты эпилептических приступов.

Не рекомендуется назначать эсликарбазепина ацетат одновременно с окскарбазепином, поскольку возможно чрезмерное воздействие активных метаболитов.

Сведения об отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов во время лечения препаратом (переход к монотерапии) отсутствуют.

Кожные реакции

В ходе дополнительных плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с эпилепсией у 1,1 % всей популяции пациентов, получавшей препарат, отмечена нежелательная реакция в виде кожной сыпи. При появлении симптомов повышенной чувствительности к препарату его следует отменить.

Наличие аллеля НLA-B*1502

Имеются данные, что аллель HLA-B*1502, присутствующий у китайцев народности Хань, уроженцев Таиланда и других стран Азии, связан с риском развития синдрома Стивенса-Джонсона при лечении карбамазепином. Химическая структура эсликарбазепина ацетата близка таковой карбамазепина и существует вероятность повышенного риска возникновения синдрома Стивенса-Джонсона у пациентов с наличием аллеля НТА-В*1502 при лечении эсликарбазепина ацетатом. Распространённость аллеля HLA-B*1502 среди китайцев народности Хань и уроженцев Таиланда составляет около 10 %. Перед назначением карбамазепина или химически родственных соединений, при возможности, следует проводить скрининг пациентов данной популяции па наличие указанного аллеля. Применение эсликарбазепина ацетата у пациентов с доказанным наличием аллеля НLА-В*1502 может быть оправдано, если польза от применения превышает риск.

Из-за распространённости данного аллеля среди уроженцев других стран Азии (около 15 % у жителей Филиппин и Малайзии), проведение скрининга на наличие аллеля ULA-B*1502 также может быть целесообразным.

У пациентов другой этнической принадлежности (европеоидной расы, африканцев, испанцев, японцев и корейцев) аллель HLA-B*1502 встречается крайне редко (менее 1 %).

Наличие аллеля НLA-A *3101

Имеются данные, позволяющие предположить, что аллель НLA-A*3101, присутствующий у представителей европеоидной расы и японцев, при лечении карбамазепином повышает риск развития кожных аллергических реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией или в менее тяжёлой форме острый генерализованный экзентематозный пустулёз. Распространённость аллеля НLA- А*3101 широко варьируется в этнической популяции и составляет от 2 до 5 % в Европейской популяции и около 10 % у японцев. Наличие аллеля НLA-A*3101 может повышать риск возникновения карбамазепин индуцированных кожных реакций (в большинстве случаев менее серьёзных) от 5 % в общей популяции до 26 % у представителей европеоидной расы, тогда как его отсутствие, в свою очередь, может снижать риск с 5 до 3,8 %.

Данных для рекомендации проведения скрининга пациентов на наличие аллеля HLA-A*3101 перед назначением карбамазепина или химически родственных ему соединений, недостаточно.

Применение карбамазепина или химически родственных соединений у пациентов с доказанным наличием аллеля НLA-A*3101 может быть оправдано, если польза от применения превышает риск.

Гипонатриемия

Гипонатриемия отмечалась в качестве нежелательной реакции на применение препарата у 1,2 % пациентов. В большинстве случаев гипонатриемия является бессимптомной, однако она может сопровождаться такими клиническими проявлениями, как усиление эпилептических приступов, появление спутанности или нарушения сознания.

Частота развития гипонатриемии увеличивается с повышением дозы препарата. При гипонатриемии вследствие почечной недостаточности в анамнезе или в результате одновременного приёма препаратов, которые могут привести к возникновению гипонатриемии (например, диуретики, десмопрессин, карбамазепин), до и во время лечения эсликарбазепина ацетатом, а также при развитии клинических симптомов гипонатриемии необходимо контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови. При развитии клинически значимой гипонатриемии эсликарбазепина ацетат следует отменить.

Интервал PR

В ходе клинических исследований эсликарбазепина ацетата наблюдалось удлинение интервала PR. Необходимо соблюдать осторожность при определённых состояниях (например, при низкой концентрации тироксина, нарушениях сердечной проводимости) или одновременном приёме лекарственных средств, которые, по имеющимся данным, сопровождаются удлинением интервала PR.

Почечная недостаточность

При лечении пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность и проводить коррекцию дозы в соответствии с клиренсом креатинина. При клиренсе креатинина <30 мл/мин применение препарата не рекомендовано вследствие недостаточного количества данных.

Печёночная недостаточность

Ввиду ограниченного количества клинических данных для пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью, у данной категории пациентов препарат применяют с осторожностью. Вследствие отсутствия клинических данных не рекомендуется назначать препарат пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Специальные исследования влияния препарата на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводились. У некоторых пациентов могут возникать (особенно в начале лечения): головокружение, сонливость или нарушение зрения. Следует предупреждать пациентов о том, что вероятно нарушение физической и/или умственной способности управлять транспортным средством или механизмами и рекомендовать воздерживаться от подобной деятельности до установления влияния на неё приёма препарата.

• АТХ

  N03AF04

• Фармакологическая группа

  Противоэпилептические препараты

• Коды МКБ 10

  G40 Эпилепсия

  G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками

  G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками

  G40.3 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)