Этинилэстрадиол + Дроспиренон

Комбинированное контрацептивное средство (эстроген + гестаген). Контрацептивный эффект комбинированных оральных контрацептивов основан на взаимодействии различных факторов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и изменение свойств секрета шейки матки, в результате чего она становится малопроницаемой для сперматозоидов.

Этинилэстрадиол

Этинилэстрадиол — эстрогенный препарат. Взаимодействует со специализированными рецепторами эстрогенов в органах-мишенях (в маточных трубах, шейке матки, влагалище, наружных половых органах, выводящих протоках молочных желёз), вызывает пролиферацию эпителия. Повышает чувствительность мышц матки и труб к медиаторам. Оказывает контрацептивное действие и является составной частью комбинированных пероральных контрацептивных средств.

У женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, менструальный цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность кровотечения, что снижает риск развития анемии. Кроме того, по данным эпидемиологических исследований, при применении комбинированных оральных контрацептивов снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников.

Дроспиренон

Дроспиренон, содержащийся в препарате, обладает антиминералокортикоидным действием и предупреждает увеличение массы тела и периферических отёков, связанных с эстрогензависимой задержкой жидкости.

Дроспиренон также обладает антиандрогенной активностью и способствует уменьшению угревой сыпи (акне), жирности кожи и волос. Это действие дроспиренона подобно действию естественного прогестерона, вырабатываемого в женском организме. Это следует учитывать при выборе контрацептивного препарата, особенно женщинам с гормонозависимой задержкой жидкости, а также женщинам с акне и себореей.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приёма внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. C_max — 100 мг/мл достигается в течение 1–2 часов. Во время всасывания и «первого прохождения» через печень этинилэстрадиол метаболизируется. в результате чего его биодоступность при приёме внутрь составляет в среднем около 45 % при высокой межиндивидуальной вариабельности — от 20 до 65 %. Одновременный приём пищи в отдельных случаях сопровождается снижением биодоступности этинилэстрадиола на 25 %.

Распределение

Этинилэстрадиол неспецифически, но прочно связывается с альбумином плазмы крови (около 98 %) и индуцирует повышение концентрации в плазме крови ГСПГ. Предполагаемый объём распределения составляет 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается значительному первичному метаболизму в кишечнике и печени. Этинилэстрадиол и его окислительные метаболиты первично конъюгированы с глюкуронидами или сульфатом. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.

Элиминация

Снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер; первая фаза характеризуется периодом полувыведения около 1 часа, вторая — 20 часов. Этинилэстрадиол практически не выводится в неизменённом виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет около 24 часов.

Равновесная концентрация

Равновесное состояние достигается во второй половине цикла приёма препарата, когда концентрация этинилэстрадиола в плазме крови повышается на 40–110 % по сравнению с применением разовой дозы.

Дроспиренон

Всасывание

При приёме внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приёма максимальная концентрация (C_max) дроспиренона в плазме крови, равная 38 нг/мл, достигается через 1–2 часа. Приём пищи не влияет на биодоступность, которая колеблется в диапазоне от 76 до 85 %.

Распределение

Дроспиренон связывается с альбумином плазмы и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Лишь 3–5 % от общей концентрации вещества в плазме крови присутствует в виде свободного гормона. 95–97 % вещества неспецифически связывается с альбумином плазмы. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона белками плазмы крови. Средний кажущийся объём распределения составляет 3,7 ± 1,2 л/кг.

Метаболизм

После перорального приёма дроспиренон полностью метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона.

Дроспиренон также является субстратом для окислительного метаболизма, катализируемого изоферментом CYP3A4. Скорость метаболического клиренса дроспиренона из плазмы крови составляет 1,5 ± 0,2 мл/мин/кг.

Элиминация

Концентрация дроспиренона в плазме крови снижается двухфазно. Вторая, окончательная фаза имеет период полувыведения около 31 часа. В неизменённой форме дроспиренон экскретируется в следовых количествах. Его метаболиты выводятся через желудочно-кишечный тракт и почками в соотношении примерно 1,2:1,4. Период полувыведения метаболитов дроспиренона составляет примерно 40 часов.

Равновесная концентрация

Концентрация ГСПГ не оказывает влияния на показатели фармакокинетики дроспиренона. Во время цикла приёма препарата внутрь концентрация дроспиренона в плазме крови повышается в 2–3 раза, равновесная концентрация (C_ss) достигается через 8 дней приёма препарата.

При нарушении функции почек

Исследования показали, что концентрация дроспиренона в плазме крови женщин с лёгким нарушением функции почек (клиренс креатинина — 50–80 мл/мин) при достижении равновесного состояния и у женщин с сохранной функцией почек (клиренс креатинина — более 80 мл/мин) сопоставима. Тем не менее, у женщин с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) средняя концентрация дроспиренона в плазме крови была на 37 % выше, чем у пациенток с сохранной функцией почек. Не отмечено изменения концентрации калия в плазме крови при применении дроспиренона.

При нарушении функции печени

У женщин с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») сопоставима с соответствующим показателем у здоровых женщин с близкими значениями C_max в фазе абсорбции и распределения. Период полувыведения дроспиренона у больных с умеренным нарушением функции печени оказался в 1,8 раз выше, чем у здоровых добровольцев.

У больных с умеренным нарушением функции печени отмечено снижение клиренса дроспиренона приблизительно на 50 % по сравнению со здоровыми женщинами, при этом не отмечено различий в концентрации калия в плазме крови в изучаемых группах. При выявлении сахарного диабета и сопутствующем применении спиронолактона (оба состояния расцениваются как факторы, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии) повышения концентрации калия в плазме крови не установлено. Таким образом, можно заключить, что переносимость дроспиренона у женщин с лёгким и умеренным нарушением функции печени хорошая (класс B по шкале Чайлд-Пью).

Этническая принадлежность

Не установлено влияния этнической принадлежности (исследование проведено на когортах женщин европеоидной расы и японок) на параметры фармакокинетики дроспиренона и этинилэстрадиола.

• Контрацепция;
• контрацепция и лечение угревой сыпи средней тяжести (acne vulgaris);
• контрацепция и лечение тяжёлой формы предменструального синдрома (ПМС).

Комбинация Дроспиренон + Этинилэстрадиол противопоказана при наличии любого из состояний, перечисленных ниже; если какие-либо из этих состояний/заболеваний развиваются впервые на фоне приёма, препарат следует немедленно отменить:

• повышенная чувствительность к дроспиренону или этинилэстрадиолу;
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда), цереброваскулярные нарушения;
• состояния, предшествующие тромбозу (в том числе транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная приобретённая или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину C, дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие высокого риска венозного или артериального тромбоза;
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• печёночная недостаточность и тяжёлые заболевания печени (до тех пор, пока печёночные тесты не нормализуются);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• тяжёлая почечная недостаточность, острая почечная недостаточность;
• надпочечниковая недостаточность;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в том числе половых органов или молочных желёз) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на неё;
• лактация.

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии (курение; тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников; ожирение; дислипопротеинемия; артериальная гипертензия; мигрень; заболевания клапанов сердца; нарушение сердечного ритма; длительная иммобилизация; серьёзные хирургические вмешательства; обширная травма);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитический уремический синдром; болезнь Крона и неспецифический язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; флебит поверхностных вен);
• наследственный ангионевротический отёк;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приёма половых гормонов (например, желтуха, холестаз, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденхема);
• послеродовый период.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон при беременности не проведено.

Дроспиренон

Дроспиренон пересекает плаценту. Исследования на животных выявили увеличение случаев повреждения плода.

Применение дроспиренона в период беременности противопоказано.

Этинилэстрадиол

Применение эстрогенных агентов ассоциировалось с проявлением урогенитальных аномалий у потомства. У девочек существует риск развития аденоза влагалища, плоскоклеточной дисплазии шейки матки и вагинального рака. У мальчиков повышен риск развития урогенитальных аномалий и рака яичек.

Применение этинилэстрадиола в период беременности противопоказано.

Этинилэстрадиол + Дроспиренон

В период лечения комбинацией Этинилэстрадиол + Дроспиренон женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если комбинация Этинилэстрадиол + Дроспиренон применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон в период грудного вскармливания не проведено.

Дроспиренон и этинилэстрадиол выделяются с грудным молоком.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации и лекарственной формы.

Ежедневно, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды, в порядке, указанном на блистерной упаковке. Таблетки принимают в непрерывном режиме в течение 28 дней по 1 таблетке в сутки. Приём таблеток из следующей упаковки начинается после приёма последней таблетки из предыдущей упаковки. Кровотечение отмены обычно начинается на 2–3-й день после начала приёма таблеток плацебо (последний ряд) и не обязательно заканчивается к началу следующей упаковки.

Порядок приёма препарата

Гормональные контрацептивы в последний месяц не использовались

Приём комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон начинается в 1-й день менструального цикла (то есть в 1-й день менструального кровотечения). Начало приёма возможно и на 2–5-й день менструального цикла, в этом случае необходимо дополнительное применение барьерного метода контрацепции в течение первых 7 дней приёма таблеток из первой упаковки.

Переход с других комбинированных контрацептивов (в виде таблеток, вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь)

Начать приём комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон надо на следующий день после приёма последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток) или на следующий день после приёма последней активной таблетки из предыдущей упаковки (возможно и на следующий день после окончания обычного 7-дневного перерыва) — для препаратов, содержащих 21 таблетку в упаковке. В случае применения женщиной вагинального кольца или трансдермального пластыря приём препарата предпочтительно начинать в день их удаления или, самое позднее, в день, когда планируется введение нового кольца или замена пластыря.

Переход с контрацептивов, содержащих только прогестагены (мини-пили, инъекции, имплантаты), или с внутриматочной системы, выделяющей прогестагены

Женщина может перейти от приёма мини-пили на приём комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон в любой день (с имплантата или с внутриматочной системы — в день их удаления, с инъекционных форм препаратов — в день, когда должна была быть сделана следующая инъекция), но во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приёма таблеток.

После аборта в I триместре беременности

Приём комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон может быть начат по назначению врача в день прерывания беременности. При этом женщине не нужно предпринимать дополнительные меры контрацепции.

После родов или аборта во II триместре беременности

Женщине рекомендуется начинать приём комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон на 21–28-й день после родов (при условии, что она не кормит грудью) или аборта во II триместре беременности. Если приём начат позднее, женщина должна использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней после начала приёма препарата. С возобновлением половой жизни (до начала приёма препарата) должна быть исключена беременность.

Приём пропущенных таблеток

Пропуск таблеток плацебо из последнего (4-го) ряда блистера можно проигнорировать. Однако их следует выбросить во избежание непреднамеренного продления плацебо-фазы. Указания ниже относятся только к пропущенным таблеткам, содержащим действующие вещества.

Если опоздание в приёме таблетки составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна как можно скорее принять пропущенную таблетку (как только вспомнит), а следующую таблетку — в обычное время.

Если опоздание превышает 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. При этом можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Приём таблеток никогда не должен прерываться более чем на 7 дней.
2. Для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуется 7 дней непрерывного приёма таблеток.

В соответствии с этим женщинам можно дать следующие рекомендации:

Дни 1–7-й

Женщина должна принять пропущенную таблетку, как только вспомнит о ней, даже если это означает приём двух таблеток одновременно. Затем она должна принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение последующих 7 дней, следует использовать барьерный метод, например, презерватив. Если в предшествующие 7 дней случился половой контакт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приёме комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон, тем выше риск наступления беременности.

Дни 8–14-й

Женщина должна принять пропущенную таблетку, как только вспомнит об этом, даже если это означает приём двух таблеток одновременно. Затем она должна принимать таблетки в обычное время. Если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, женщина принимала таблетки как положено, необходимости в дополнительных мерах контрацепции нет. Однако если она пропустила более 1 таблетки, необходим дополнительный метод контрацепции (барьерный, например презерватив) в течение 7 дней.

Дни 15–24-й

Надёжность метода неизбежно снижается, поскольку приближается фаза таблеток плацебо. Однако коррекция схемы приёма таблеток ещё может помочь в предупреждении беременности. При выполнении одной из двух нижеописанных схем и, если в предшествующие 7 дней перед пропуском таблетки женщина соблюдала режим приёма препарата, необходимость в использовании дополнительных контрацептивных мер не возникнет. Если это не так, она должна выполнить первую из двух схем и использовать дополнительные меры предосторожности в течение следующих 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит о ней, даже если это означает приём двух таблеток одновременно. Затем она должна принимать таблетки в обычное время до тех пор, пока активные таблетки не закончатся. 4 таблетки плацебо из последнего ряда принимать не следует, нужно сразу начать приём таблеток из следующей блистерной упаковки. Вероятнее всего, кровотечения отмены не будет до конца второй упаковки, но могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или кровотечение отмены в дни приёма препарата из второй упаковки.
2. Женщина может также прервать приём активных таблеток из начатой упаковки. Вместо этого она должна принять таблетки плацебо из последнего ряда в течение 4 дней, включая дни пропуска таблеток, а затем начать приём таблеток из следующей упаковки. Если женщина пропустила приём таблеток и впоследствии у неё не возникло кровотечение отмены в фазе таблеток плацебо, следует учесть возможность наступления беременности.

Применение препарата при желудочно-кишечном расстройстве

В случае тяжёлых желудочно-кишечных расстройств (например, рвота или диарея) всасывание препарата будет неполным, и потребуются дополнительные меры контрацепции. Если в течение 3–4 часов после приёма активной таблетки возникла рвота, необходимо как можно быстрее принять новую (замещающую) таблетку. Если возможно, следующую таблетку нужно принимать в течение 12 часов с момента обычного времени приёма таблеток. Если прошло более 12 часов, рекомендуется действовать в соответствии с указаниями при пропуске таблеток. Если женщина не хочет менять обычную схему приёма таблеток, она должна принять дополнительную таблетку из другой упаковки.

Отсрочка менструальноподобного кровотечения отмены

Для отсрочки кровотечения женщина должна пропустить приём таблеток плацебо из начатой упаковки и начать приём таблеток Этинилэстрадиол + Дроспиренон из новой упаковки. Задержку можно продлевать до тех пор, пока не закончатся активные таблетки во второй упаковке. Во время задержки у женщины могут возникнуть ациклические обильные или мажущие кровянистые выделения из влагалища. Регулярный приём препарата возобновляется после фазы плацебо. Для сдвига кровотечения на другой день недели рекомендуется укоротить предстоящую фазу приёма таблеток плацебо на желаемое количество дней. При укорочении цикла более вероятно, что у женщины не будет менструальноподобного кровотечения отмены, а будут ациклические обильные или мажущие кровянистые выделения из влагалища при приёме следующей упаковки (так же, как при удлинении цикла).

Дополнительная информация для особых категорий пациентов

Применение у детей

Эффективность и безопасность комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон в качестве контрацептивного средства изучены у женщин репродуктивного возраста. Применение препарата до наступления менархе не показано. Предполагается, что эффективность и безопасность препарата в постпубертатном возрасте до 18 лет аналогичны таковым у женщин после 18 лет. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы у данной возрастной группы.

Применение в пожилом возрасте

После наступления менопаузы применение комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон не показано.

Применение при нарушении функции печени

Применение комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон при наличии в настоящее время тяжёлых заболеваний печени (до нормализации функциональных проб печени и в течение трёх месяцев после возвращения этих показателей в норму) противопоказано.

Применение при нарушении функции почек

Применение комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон при острой почечной недостаточности и почечной недостаточности тяжёлой степени противопоказано.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — кандидоз слизистой оболочки рта, вагинальный кандидоз, простой герпес.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто — аллергические реакции; редко — бронхиальная астма; частота неизвестна — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко — анемия, тромбоцитопения.

Нарушения психики

Часто — эмоциональная лабильность; нечасто — депрессия, нервозность, расстройство сна; редко — аноргазмия.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — парестезия, головокружение, мигрень; редко — тремор.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто — конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко — снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто — экстрасистолы, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто — тромбоэмболия лёгочной артерии, повышение артериального давления, снижение артериального давления, варикозная болезнь вен; редко — артериальная и венозная тромбоэмболии, обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — фарингит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота; нечасто — рвота, гастроэнтерит, диарея; редко — запор, боль в животе, вздутие живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — кожный зуд, сыпь, себорея, акне; редко — алопеция, сухость кожных покровов, экзема, фотодерматит, акнеформный дерматоз, гипертрихоз, стрии, узловая эритема, многоформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто — боль в шее, в конечностях, поясничной области; мышечные судороги.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — цистит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто — боль в молочных железах, нагрубание молочных желёз, метроррагия, отсутствие менструальноподобного кровотечения; нечасто — новообразования молочных желёз, галакторея, киста яичников, «приливы», бели, сухость слизистой влагалища, боли в области малого таза, изменения результатов мазка по Папаниколау, снижение либидо, увеличение молочных желёз, болезненное менструальноподобное кровотечение, скудные менструальноподобные кровянистые выделения; редко — фиброзно-кистозная мастопатия, вагинит, полип шейки матки, неоплазия шейки матки, атрофия эндометрия, обильное менструальноподобное кровотечение, диспареуния, посткоитальное кровотечение, кровотечение «отмены», увеличение размеров матки.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Очень редко — изменения толерантности к глюкозе или влияние на инсулинорезистентностъ.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — увеличение массы тела; нечасто — повышение аппетита, снижение массы тела, анорексия, отёк, астения, избыточное чувство жажды, потливость.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — гиперкалиемия, гипонатриемия.

Данные постмаркетингового применения

Сообщалось о следующих тяжёлых побочных реакциях с неизвестной частотой у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы: венозные тромбоэмболические осложнения, артериальные тромбоэмболические осложнения, повышение артериального давления, новообразования печени.

Связь с приёмом комбинированных оральных контрацептивов не является убедительной при появлении или ухудшении следующих заболеваний: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха, хлоазма.

Острые и хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены приёма комбинированных оральных контрацептивов до тех пор, пока маркёры печёночной функции не вернуться к норме.

У женщин с наследственным ангионевротическим отёком экзогенные эстрогены могут вызвать проявление заболевания или его обострение.

Частота диагностики рака молочной железы среди женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, незначительно увеличена, хотя причинно-следственная связь с употреблением комбинированных оральных контрацептивов не установлена.

Симптомы

О серьёзных нарушениях при передозировке не сообщалось. На основании обобщённого опыта применения комбинированных оральных контрацептивов симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, «мажущие» кровянистые выделения из влагалища или метроррагия.

Лечение

Проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.

Взаимодействие комбинированных оральных контрацептивов с другими лекарственными средствами может привести к «прорывным» кровотечениям и/или снижению контрацептивной надёжности. Женщины, принимающие эти препараты, должны временно использовать барьерные методы контрацепции дополнительно к комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон или выбрать другой метод контрацепции.

Взаимодействия, приводящие к снижению эффективности комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон

Влияние на печёночный метаболизм

Применение препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, может привести к возрастанию клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, может привести к «прорывным» кровотечениям или снижению надёжности контрацепции. К таким лекарственным средствам относятся фенитоин, барбитураты, примидон. карбамазепин, рифампицин, рифабутин, возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный.

ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также потенциально могут влиять на печёночный метаболизм.

При совместном применении с комбинацией Этинилэстрадиол + Дроспиренон многие ингибиторы вируса гепатита C могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или гестагенов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимым.

Во время приёма препаратов, влияющих на микросомальные ферменты печени, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Влияние на кишечно-печёночную рециркуляцию

Некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклины) могут снижать кишечно-печёночную циркуляцию эстрогенов, тем самым, понижая концентрацию этинилэстрадиола.

Во время приёма антибиотиков (таких как пенициллины и тетрациклины) и в течение 7 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Другие взаимодействия

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4. такие как азольные антимикотики (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил. макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сутки при совместном приёме с комбинированными оральными контрацептивами, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола. повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4 и 1,6 раза соответственно.

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркерных субстратов, можно заключить, что клинически значимое влияние 3 мг дроспиренона на метаболизм лекарственных препаратов, опосредованный ферментами цитохрома P450, маловероятно. In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1А1 и CYP1А2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как плазменные концентрации субстратов CYP1A2 могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Комбинированные оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме и тканях.

Имеется теоретическая возможность повышения концентрации калия в плазме крови у женщин, получающих комбинацию Этинилэстрадиол + Дроспиренон одновременно с другими препаратами, которые могут увеличивать концентрацию калия в плазме крови. К этим препаратам относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, некоторые противовоспалительные препараты, калийсберегающие диуретики и антагонисты альдостерона. Однако в исследованиях, изучающих взаимодействие дроспиренона с ингибиторами АПФ или индометацином, не было выявлено достоверного различия между концентрацией калия в плазме крови в сравнении с плацебо. Тем не менее, у женщин, принимающих препараты, увеличивающие концентрацию калия в плазме крови, рекомендуется определение этого показателя во время первого цикла приёма комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон.

Несмотря на то, что приём комбинированных оральных контрацептивов влияет на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, коррекции дозы гипогликемических препаратов во время приёма комбинированных оральных контрацептивов не требуется.

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных оральных контрацептивов в каждом индивидуальном случае и обсудить его с пациенткой до начала приёма комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Нарушения кровообращения

Приём любого комбинированного орального контрацептива увеличивает риск венозной тромбоэмболии. Повышение риска венозной тромбоэмболии наиболее выражено на первом году применения женщиной комбинированных оральных контрацептивов.

Риск развития венозной тромбоэмболии максимален в первый год приёма таких препаратов. Повышенный риск присутствует после первоначального использования комбинированных оральных контрацептивов или возобновления использования одного и того же или разных комбинированных оральных контрацептивов (после перерыва между приёмами препарата в 4 недели и более), преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Общий риск венозной тромбоэмболии у пациенток, принимающих низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы (<50 мкг этинилэстрадиола) в 2–3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают комбинированные оральные контрацептивы, тем не менее, этот риск остаётся более низким по сравнению с риском венозной тромбоэмболии при беременности и родах. Венозная тромбоэмболия может угрожать жизни или привести к летальному исходу (в 1–2 % случаев). Венозная тромбоэмболия, проявляющаяся как тромбоз глубоких вен, или эмболия лёгочной артерии, может произойти при использовании любых комбинированных оральных контрацептивов. Крайне редко при использовании комбинированных оральных контрацептивов возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печёночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки.

Симптомы тромбоза глубоких вен включают следующее: односторонний отёк нижней конечности или вдоль вены на нижней конечности, боль или дискомфорт только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов на нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии лёгочной артерии заключаются в следующем: затруднённое или учащённое дыхание; внезапный кашель, в том числе с кровохарканием; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащённое или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более или менее тяжёлых состояний (например, инфекция дыхательных путей).

Артериальная тромбоэмболия может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

Симптомы инсульта состоят в следующем: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, проблемы с речью и пониманием; внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений; внезапная, тяжёлая или продолжительная головная боль без видимой причины; потеря сознания или обморок с эпилептическим припадком или без него. Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отёчность и слабое посинение конечностей, симптоматика «острого живота».

Симптомы инфаркта миокарда включают: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной; дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, левую верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, тревога или одышка; учащённое или нерегулярное сердцебиение. Артериальная тромбоэмболия может угрожать жизни или привести к летальному исходу.

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• ожирения (индекс массы тела более чем 30 кг/м²);
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий;
• семейного анамнеза (например, венозной или артериальном тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной или приобретённой предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приёма комбинированных оральных контрацептивов;
• длительной иммобилизации, серьёзного хирургического вмешательства, любого оперативного вмешательства на нижних конечностях, области таза, нейрохирургических операциях или обширной травмы. В этих случаях приём комбинированных оральных контрацептивов необходимо прекратить (в случае планируемой операции, по крайней мере, за четыре недели до неё) и не возобновлять приём в течение двух недель после окончания иммобилизации.

Стоит учитывать, что временная иммобилизация (например, авиаперелёт длительностью более 4 часов) также является фактором риска венозной тромбоэмболии.

Риск развития тромбозов и тромбоэмболий при сочетании нескольких факторов высокого риска взаимоусиливается.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остаётся спорным. Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитическом уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения комбинированных оральных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленной отмены этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретённую предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу относятся следующие: резистентность к активированному белку C, гипергомоцистеинемия. дефицит антитромбина III, дефицит белка C, дефицит белка S, антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела, антикоагулянт волчанки).

При оценке соотношения риска и пользы, следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приёме низкодозированных пероральных контрацептивов (<0,05 мг этинилэстрадиола).

По некоторым данным препараты, содержащих дроспиренон имеют более высокий риск развития тромбоэмболических осложнений, по сравнению с препаратами, содержащими левоноргестрел, норгестимат или норэтиндрон.

Опухоли

Самым значительным фактором риска развития рака шейки матки является инфицирование вирусом папилломы человека. В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных оральных контрацептивов, однако сохраняются противоречивые мнения относительно того, в какой степени эти находки относятся к сопутствующим факторам, например, исследованию на наличие рака шейки матки или применению барьерных методов контрацепции.

Мета-анализ результатов 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают комбинированные оральные контрацептивы. Риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приёма комбинированных оральных контрацептивов. Так как рак молочной железы редко развивается у женщин до 40 лет, увеличение числа диагностированных случаев рака молочной железы у применяющих комбинированные оральные контрацептивы мало влияет на общую вероятность возникновения рака молочной железы. В этих исследованиях не было выявлено достаточных доказательств причинно-следственной связи. Повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у применяющих комбинированные оральные контрацептивы, биологического действия комбинированных оральных контрацептивов или комбинации обоих факторов. Диагностированный рак молочной железы у женщин, когда-либо принимавших комбинированные оральные контрацептивы, клинически был менее тяжёлым, что обусловлено ранней диагностикой заболевания.

Редко у женщин, принимавших комбинированные оральные контрацептивы, возникали доброкачественные опухоли печени и еще более редко - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли были угрожающими жизни (из-за внутрибрюшного кровотечения). Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Другие состояния

Прогестагеновый компонент препарата — это антагонист альдостерона, удерживающий калий в организме. В большинстве случаев увеличение содержание калия не ожидается. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с лёгкими или умеренными заболеваниями почек, которые принимали калийсберегающие препараты, содержание калия в сыворотке незначительно возрастает во время приёма дроспиренона. Следовательно, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке во время первого цикла лечения у пациенток с почечной недостаточностью, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения находилась на уровне верхней границы нормы и особенно - при одновременном приёме калийсберегающих препаратов. У женщин с гипертриглицеридемией или наследственной предрасположенностью к таковой может быть увеличен риск возникновения панкреатита при приёме комбинированных оральных контрацептивов. Хотя небольшое повышение артериального давления отмечалось у многих женщин, клинически значимое повышение случалось редко. Только в этих редких случаях обоснованно немедленное прекращение приёма комбинированных оральных контрацептивов. Если при приёме комбинированных оральных контрацептивов у пациенток с сопутствующей артериальной гипертензией постоянно увеличивается артериальное давление или значительно повышенное давление нельзя скорректировать антигипертензивными препаратами, приём комбинированных оральных контрацептивов следует прекратить. После нормализации артериального давления с помощью антигипертензивных препаратов приём комбинированных оральных контрацептивов можно возобновить.

Нижеперечисленные заболевания появлялись или обострялись и при беременности, и при приёме комбинированных оральных контрацептивов: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, камни в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; ревматическая хорея (хорея Сиденгама); герпес при беременности; отосклероз с потерей слуха. Однако доказательства их взаимосвязи с приёмом комбинированных оральных контрацептивов неубедительны.

У женщин с наследственным ангионевротическим отёком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы отёка.

Острые или хронические заболевания печени могут быть показанием к прекращению приёма комбинированных оральных контрацептивов до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи и/или связанный с холестазом зуд, которые развивались при предшествующей беременности или при более раннем применении половых гормонов, служат показанием к прекращению приёма комбинированных оральных контрацептивов.

Хотя комбинированных оральных контрацептивов могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, изменение схемы лечения у пациенток с сахарным диабетом на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов с низким содержанием гормонов (содержащих < 0,05 мг этинилэстрадиола) не показано. Однако следует внимательно наблюдать женщин с сахарным диабетом, особенно на ранних стадиях приёма комбинированных оральных контрацептивов.

Во время приёма комбинированных оральных контрацептивов наблюдалось усугубление эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

Хлоазма может возникать время от времени, особенно у женщин, у которых уже отмечалась хлоазма беременных в анамнезе. Женщины с тенденцией к хлоазме должны избегать воздействия солнца или ультрафиолета при приёме комбинированных оральных контрацептивов.

Эффективность и безопасность комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон в качестве контрацептивного средства исследованы у женщин репродуктивного возраста. Предполагается, что в постпубертатном периоде до 18 лет эффективность и безопасность препарата аналогичны таковым у женщин после 18 лет.

Медицинские осмотры

Перед началом приёма или повторным применением препарата следует собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Нужно измерить артериальное давление, провести врачебный осмотр, руководствуясь противопоказаниями и мерами предосторожности. Женщине нужно напомнить о необходимости внимательно прочитать инструкцию по применению и придерживаться указанных в ней рекомендаций. Периодичность и содержание обследования должны основываться на существующих практических руководствах. Частота проведения медицинских осмотров индивидуальна для каждой женщины, но должна проводиться не реже 1 раза в 6 месяцев.

Снижение эффективности

Эффективность комбинированных оральных контрацептивов может снизиться, например при пропуске приёма комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон, желудочно-кишечных расстройствах в период приёма комбинации Этинилэстрадиол + Дроспиренон или одновременном приёме других лекарственных препаратов.

Недостаточный контроль цикла

Как при применении других комбинированных оральных контрацептивов, у женщины могут случиться ациклические кровотечения (мажущие или кровотечение отмены), особенно в первые месяцы приёма. Следовательно, оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить после трёхмесячного адаптационного периода.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

Исследований по изучению влияния препарата на скорость психомоторных реакций не проводилось.

• АТХ

  G03AA12

• Фармакологическая группа

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  L70 Угри

  N94 Болевые и другие состояния, связанные с женскими половыми органами и менструальным циклом

  N94.3 Синдром предменструального напряжения

  Z30 Наблюдение за применением противозачаточных средств

  Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)