Этопозид

Фармакологическое действие

Этопозид — противоопухолевое средство, полусинтетическое производное подофиллотоксина, оказывает цитостатическое действие за счёт повреждения ДНК. Подавляет топоизомеразу II, угнетает митоз, блокирует клетки в S-G₂-интерфазе клеточного цикла, в более высоких дозах действует в фазе G₂. Не влияет на сборку микротрубочек.

В высоких концентрациях (10 мкг/мл и выше) вызывает лизис клеток на стадии входа в митоз. В низких концентрациях (0,3–10 мкг/мл) ингибирует вхождение клеток в профазу. Подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Цитотоксическое действие в отношении нормальных здоровых клеток наблюдается только при назначении высоких доз.

Фармакокинетика

После внутривенного — введения, максимальная концентрация в плазме (C_max) составляет 30 мкг/мл и достигается через 1–2 часа.

Биодоступность этопозида в капсулах в среднем составляет 50 %. Обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, ткани печени, селезёнке, почках, миометрии, тканях мозга. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5 % от концентрации в плазме крови. Связь с белками плазмы составляет около 97 %.

Этопозид интенсивно метаболизируется в организме. Выведение осуществляется двухфазным, способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени период полувыведения в начальной фазе в среднем составляет 0,6–2 часа и в терминальной фазе — 5,3–11 часов. Выводится почками — 40–60 % в неизменённом виде и 15 % в форме метаболитов в течение 48–72 часов. 2–16 % выделяется с калом в течение 72 часов. Данные о выделении этопозида с грудным молоком отсутствуют.

Показания

Герминогенные опухоли яичка и яичников;
рак лёгких;
рак коры надпочечников;
рак мочевого пузыря;
острый монобластный и миелобластный лейкоз;
лимфогранулематоз;
неходжкинская лимфома;
саркома Капоши;
саркома Юинга;
рак желудка;
хорионэпителиома;
нейробластома.

Противопоказания

Гиперчувствительность;
выраженная миелосупрессия (лейкопения менее 1,5 × 10⁹/л, тромбоцитопения менее 75 × 10⁹/л);
почечная и/или печёночная недостаточность;
острые инфекции вирусной, грибковой и бактериальной природы (в том числе герпес, ветряная оспа);
аритмии;
беременность;
период лактации.

С осторожностью

Алкоголизм;
эпилепсия;
детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность применения не определены).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — D.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения этопозида при беременности не проведено. Исследования на животных выявили мутагенности, тератогенности и канцерогенности.

Этопозид может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения этопозидом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего этопозид, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода. Если этопозид применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение этопозида у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения этопозида в период грудного вскармливания не проведено. Данных об экскреции этопозида в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

Мужчины, получающие лечение этопозидом, должны быть предупреждены о возможном негативном влиянии на репродуктивную функцию. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнёрши.

Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском необратимого бесплодия, обусловленным применением этопозида.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочные действия

Местные реакции

Флебит при внутривенном введении, при попадании препарата под кожу — выраженное местнораздражающее действие, вплоть до некроза окружающих тканей.

Со стороны органов кроветворения

Снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением. Максимальное снижение гранулоцитов обычно наблюдается на 7–14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается на 9–16 день после введения. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается нечасто.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, возникают примерно у 30–40 % пациентов, носят умеренный характер и не приводят к отмене препарата. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные лекарственные средства. Кроме того, отмечаются диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, снижение аппетита, временная гипербилирубинемия и повышение активности «печёночных» трансаминаз, чаще всего при превышении рекомендуемых доз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

При быстром внутривенном вливании у 1–2 % больных отмечается временное снижение артериального давления, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания, введении жидкости и другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения препарата следует уменьшить скорость введения.

Аллергические реакции

Озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка, снижение артериального давления. Наблюдаются во время или сразу после введения препарата и прекращаются при отмене введения и применения глюкокортикоидов или антигйстаминных средств.

Со стороны кожных покровов

Обратимая алопеция; иногда приводящая к полной потере волос (66 %). Редко — пигментация, зуд, лучевой дерматит.

Прочие

Редко — периферическая невропатия, сонливость; повышенная утомляемость, остаточный привкус во рту, интерстициальный пневмонит/фиброз лёгких, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром к Лайелла), неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения коркового генеза; мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия.

Передозировка

Симптомы

Миелосупрессия и токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лечение

Симптоматическая терапия. Специфических антидотов не существует.

Взаимодействие

Противоопухолевое действие этопозида усиливается, при применении в комбинации с цисплатином (следует учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено).

Этопозид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжёлой инфекции не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Особые указания

Медицинскому персоналу рекомендуется работать с препаратом в перчатках (при контакте с кожей может вызвать сыпь). В случае контакта с кожей или слизистыми оболочками поражённые участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Этанол в составе раствора этопозида для внутривенного введения может являться фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей.

Меры предосторожности

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии, и при наличии условий, необходимых для купирования осложнений лечения (стерильный бокс, достаточный арсенал антибиотиков, возможность проведения заместительной терапии компонентами крови).

С осторожностью применять при гипоальбуминемии (возможно повышение риска токсического действия этопозида).

Реакции гиперчувствительности могут наблюдаться после первого введения препарата. В случае возникновения таких реакций (озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм) необходимо прекратить применение препарата и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами, а также провести другое поддерживающее лечение.

До начала, в период лечения и перед каждым последующим курсом необходим контроль состава периферической крови. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л и/или абсолютного числа нейтрофилов до 0,5 × 10⁹/л терапию необходимо прекратить.

У больных с развившейся в результате лечения тромбоцитопенией необходимо соблюдать крайнюю осторожность при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств. У таких больных необходимы регулярный осмотр мест внутривенных введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от внутримышечных инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам следует с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приёма алкоголя и аспирина, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.

В связи с возможным риском инфекционных заболеваний больным с развившейся лейкопенией может потребоваться назначение антибиотиков. Необходимо отсрочить график вакцинации больному и проживающим с ним членам семьи (проводить по прошествии 3–12 месяцев после завершения последнего курса химиотерапии), следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита.

Следует избегать экстравазального введения (вследствие выраженного раздражающего действия на окружающие ткани). При случайном экстравазальном введении следует прекратить инъекцию и продолжить введение в другую вену (введение прекращают как только появится ощущение жжения). Вокруг поражённого места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и накладывают повязку с 1 % гидрокортизоновой мазью до исчезновения эритемы (обычно на 24 часа).

Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует использовать надёжные методы контрацепции. Женщинам необходимо немедленно сообщить врачу о предполагаемой беременности.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.