Эволокумаб

Механизм действия

Эволокумаб является полностью человеческим моноклональным IgG2, ингибирующим пропротеинконвертазу субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9). Эволокумаб селективно и с высокой степенью аффинности связывается с PCSK9 и ингибирует связывание циркулирующей PCSK9 с рецептором ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности клеток печени, таким образом предотвращая PCSK9-опосредованный распад Р-ЛПНП. Как результат, повышение экспрессии Р-ЛПНП в печени приводит к снижению сывороточной концентрации Хс ЛПНП.

Фармакодинамические свойства

Было показано, что у пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией эволокумаб снижает концентрации несвязанной PCSK9, Хс ЛПНП, общего Хс, аполипопротеина B (АпоВ), Хс липопротеинов невысокой плотности (Хс не-ЛПВП), Хс ЛПОНП, триглицеридов и липопротеина (а) (Лп[а]); повышает концентрации Хс ЛПВП и аполипопротеина А1 (AпoA1), улучшая соотношение общего Хс/Хс ЛПВП, АпоВ/AпoA1.

Однократное подкожное введение 140 или 420 мг эволокумаба приводит к максимальной супрессии цикрулирующей несвязанной PCSK9 через 4 часа, что сопровождается снижением Хс ЛПНП, достигающего среднего надира к 14-му и 21-му дню соответственно. Изменения концентрации несвязанной PCSK9 и сывороточных липопротеинов обратимы после отмены эволокумаба. Не отмечено компенсаторное увеличение продукции PCSK9 и Хс ЛПНП во время лечения, равно как и после выведения эволокумаба не отмечено повышение концентраций несвязанной PCSK9 или Хс ЛПНП (отсутствует синдром рикошета). При режиме дозирования 140 мг эволокумаба каждые 2 недели (Q2W) или 420 мг 1 раз в месяц (QM) максимальное снижение Хс ЛПНП достигало от −72 до −57 % от начальных значений по сравнению с плацебо. Режимы дозирования эквивалентны в отношении среднего снижения Хс ЛПНП (среднее на неделях 10 и 12).

Аналогичное снижение Хс ЛПНП наблюдалось как при применении эволокумаба в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с другими гиполипидемичеекими средствами. Эффект в отношении снижения Хс ЛПНП стабилен, максимальная изученная продолжительность терапии составляет 112 недель.

Внешние и внутренние факторы, такие как демографические характеристики, одновременно применяемая терапия, вариабельность лабораторных показателей и статус заболевания не влияют на ответ на терапию эволокумабом.

Иммуногенность

Как и в случае любых других терапевтических протеинов, существует потенциальный риск развития иммуногенности. Иммуногенность определяли с помощью иммунохемилюминисцентного связывания с целью обнаружения антител к эволокумабу. В случае выявления у пациентов при иммунологическом скрининге антител к эволокумабу дополнительно проводили биологический анализ для оценки того, являются ли эти антитела нейтрализующими.

В клинических исследованиях у 0,1 % пациентов (7 из 4 846 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией и ни у одного из 80 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГХС), получивших как минимум 1 дозу эволокумаба, обнаружены связывающие антитела (у 4 пациентов — транзиторные антитела). Для этих пациентов проводили дополнительный анализ на нейтрализующие антитела. Нейтрализующих антител не обнаружено ни у одного из пациентов. Обнаруженные связывающие антитела не приводили к изменению фармакокинетических параметров эволокумаба, не влияли на терапевтический ответ или безопасность применения.

Клиническая эффективность и безопасность

Результаты клинических исследований эволокумаба доказывают, что ингибирование активности PCSK9 эволокумабом обеспечивает снижение концентрации Хс ЛПНП в сыворотке и улучшение других показателей липидного обмена. Данные результаты демонстрируют стабильную эффективность эволокумаба в отношении улучшения показателей липидного обмена у пациентов с первичной гиперлипидемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией и ГоСГХС во всех популяциях и с любым дизайном исследований.

Режимы дозирования Q2W и QM являются клинически эквивалентными у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией в отношении снижения Хс ЛПНП, общего Хс, АпоВ, Хс не-ЛПВП, Хс ЛПОНП, триглицеридов и Лп[a]; повышения концентрации Хс ЛПВП и AпoA1 и улучшения соотношения общий Хс/Хс ЛПВП, АпоВ/АпоА1.

В результате терапии эволокумабом было достигнуто снижение концентрации Хс ЛПНП приблизительно на 55–75 %, которое сохранялось на протяжении всего периода проведения долгосрочной терапии. Максимальный ответ достигался, как правило, через 1–2 недели после введения в режиме Q2W и QM соответственно. У 80–85 % пациентов, получавших эволокумаб в любой дозировке, наблюдалось снижение концентрации Хс ЛПНП на более чем 50 % в среднем к 10–12 неделе применения.

Эволокумаб превосходил эзетимиб в отношении снижения концентрации Хс ЛПНП, общего Хс, АпоВ, Хс не-ЛПВП, общий Хс/Хс ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп[a].

Применение эволокумаба в режимах Q2W и QM было эффективным во всех подгруппах, относящихся к плацебо и эзетимибу, при этом каких-либо значимых различий между подгруппами, определёнными такими характеристиками пациентов как возраст, расовая принадлежность, пол, регион происхождения, индекс массы тела, степень риска по Национальной образовательной программе по холестерину (NCEP), доза и интенсивность назначения статинов, статус курения, исходный риск развития ишемической болезни сердца, ранняя ишемическая болезнь сердца в семейном анамнезе, переносимость или непереносимость глюкозы (т.е. сахарный диабет типа 2, метаболический синдром или ни то, ни другое), артериальная гипертензия, исходный уровень несвязанной PCSK9, исходная концентрация Хс ЛПНП и исходная концентрация триглицеридов, не наблюдалось.

Результаты общего анализа эффективности в исследованиях ГоСГХС свидетельствуют о том, что эволокумаб эффективно снижал концентрации Хс ЛПНП, общего Хс, АпоВ и Хс не-ЛПВП у пациентов с ГоСГХС.

При долгосрочном лечении эволокумабом в режимах QM и Q2W наблюдался продолжительный терапевтический эффект, что подтверждается снижением концентрации Хс ЛПНП приблизительно на 20–30 % у пациентов с ГоСГХС, не получавших лечение аферезом, и приблизительно у 15–25 % пациентов с ГоСГХС, получавших аферез. В целом, каких-либо различий в отношении безопасности или эффективности эволокумаба между группами в возрасте 12 лет и старше и взрослых пациентов с ГоСГХС не наблюдалось.

Соотношение пациентов с нежелательными явлениями было в целом сходным между группами в течение всех 3 периодов сбора комплексного массива данных по безопасности, а также между подгруппами и схемами лечения. Не отмечалось каких-либо связанных с безопасностью проблем в отношении нежелательных явлений, сообщавшихся для других видов гиполипидемической терапии (т.е. эпизодов сахарного диабета, а также осложнений со стороны печени и мышечной ткани), а также явлений, которые теоретически могут быть сопряжены с ингибированием РСSК9/повышением экспрессии Р-ЛПНП (то есть эпизоды развития гепатита C). Каких-либо признаков, свидетельствующих о риске развития нейрокогнитивных осложнений при применении эволокумаба, не наблюдалось. Нейрокогнитивные осложнения в исследованиях с контролем плацебо или активными контролями были сходными.

Виды и количество нежелательных явлений во всех исследованиях были сопоставимыми, как при применении эволокумаба в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии (со статинами в сочетании с эзетимибом или без него) или у пациентов с непереносимостью статинов.

Не было выявлено новых сигналов, касающихся безопасности эволокумаба, при сравнительном изучении данных о нежелательных явлениях, развившихся в ходе исследований пациентов с ГоСГХС и данных о нежелательных явлениях, развившихся в исследованиях первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемии.

Фармакокинетика эволокумаба после подкожного введения демонстрирует нелинейный характер.

Абсорбция

Средняя максимальная плазменная концентрация (C_max) достигалась в течение 3–4 дней с расчётной абсолютной биодоступностью 72 % после однократной подкожной инъекции эволокумаба 140 или 420 мг здоровым добровольцам. Среднее C_max составило 18,6 мкг/мл (стандартное отклонение, SD 7,3) после введения дозы 140 мг. Конечная AUC_last составила 188 мкг×сут/мл (SD 98,6). Аналогичные значения C_max и AUC_last составили 59 мкг/мл (SD 17,2) и 924 мкг × сут/мл (SD 346) соответственно после введения дозы 420 мг.

Распределение

Средний расчётный V_ss составил 3,3 л (SD 0,5) после введения однократной дозы 420 мг эволокумаба внутривенно, что предполагает ограниченное распределение эволокумаба в ткани.

Биотрансформация

Расчётный средний системный клиренс эволокумаба составил 12 мл/ч (SD 2) после однократного внутривенного введения 420 мг. Повторное подкожное введение эволокумаба на протяжении 12 недель в клинических исследованиях приводило к дозопропорциональному увеличению экспозиции для режимов дозирования 140 мг и больше. Приблизительно двух- и трёхкратная кумуляция наблюдалась при C_min в сыворотке крови 7,21 мкг/мл (SD 6,6) при режиме дозирования Q2W или 11,2 мкг/мл (SD 10,8) при режиме дозирования QM. C_min в сыворотке крови достигала состояния равновесия к 12-й неделе дозирования. Расчётный эффективный период полувыведения (T_½) эволокумаба составил от 11 до 17 дней.

Не было отмечено временных изменений сывороточной концентрации эволокумаба в течение 124 недель.

Элиминация

Поскольку эволокумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, клиренс эволокумаба обусловлен специфическим связыванием и образованием комплекса с целевым лигандом, PCSK9, равно как и стандартными путями клиренса IgG в ретикулоэндотелиальной системе. Эволокумаб распадается до малых пептидов и аминокислот посредством этих путей катаболизма.

Увеличение клиренса приблизительно на 20 % отмечено при комбинированном применении со статинами. Это увеличение частично обусловлено вызванным статинами увеличением концентраций PCSK9 и не оказывает негативный эффект на фармакодинамику эволокумаба в отношении липидов. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значимых различий в сывороточных концентрациях эволокумаба у пациентов с гиперхолестеринемией (семейной и несемейной) при одновременном приёме статинов.

Отдельные группы пациентов

По данным фармакокинетического популяционного анализа, не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста, расы или пола. Масса тела влияет на фармакокинетику эволокумаба, однако значимо не влияет на его гиполипидемический эффект. Следовательно, коррекция режима дозирования в зависимости от массы тела не требуется.

Популяционный фармакокинетический анализ по объединённым данным клинических исследований не выявил различий в фармакокинетике эволокумаба у пациентов с нарушениями функции почек слабой и умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Эволокумаб вводили в виде одной подкожной инъекции 140 мг 8 пациентам со слабой степенью нарушения функции печени, 8 пациентам с умеренной степенью нарушения функции печени и 8 здоровым добровольцам. Экспозиция эволокумаба снижалась на 40–50 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Тем не менее, базовые концентрации PCSK9, равно как и степень и время нейтрализации PCSK9 оставались схожими во всех трёх группах. Таким образом, отмечался сходный эффект на снижение Хс ЛПНП.

Первичная гиперлипидемия и смешанная дислипидемия у взрослых с первичной гиперлипидемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и со смешанной дислипидемией (типы IIа, IIb, IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете для снижения Хc ЛПНП, общего Хс, АпоВ, Хс не-ЛПВП, общего Хс/Хс ЛПВП, АпоВ/АпоА1, Хс ЛПОНП, триглицеридов, Лп[a] и для повышения Хс ЛПВП и AпoA1 в сочетании со статином или со статином и другой гиполипидемической терапией (например эзетимиб), или в монотерапии или в сочетании с другой гиполипидемической терапией у пациентов с непереносимостью статинов, или в монотерапии или в сочетании с другой гиполипидемической терапией у пациентов, у которых применение статинов считается нецелесообразным с клинической точки зрения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГХС) у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с ГоСГХС (тип IIa по классификации Фредриксона) для снижения концентрации Хс ЛПНП, общего Хс, АпоВ, и Хс не-ЛПВП в сочетании с другой гиполипидемической терапией (например статины, аферез ЛПНП).

Повышенная чувствительность к эволокумабу; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет при первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной и несемейной) и при смешанной дислипидемии; возраст до 12 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (ГоСГХС).

Имеющиеся клинические данные у пациентов с перечисленными ниже заболеваниями в настоящий момент ограничены. Решение о назначении эволокумаба таким пациентам должно основываться на индивидуальной оценке потенциальной пользы и возможного риска применения (см. раздел «Особые указания»):

• тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд-Пью);
• повышение активности креатинфосфокиназы (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
• неконтролируемые нарушения функции щитовидной железы (повышение тиреотропного гормона (ТТГ) >1,5 выше нормы и ниже нормы);
• нестабильная стенокардия;
• тяжёлые аритмии (например пароксизмальная желудочковая тахикардия, мерцание предсердий с быстрым вентрикулярным ответом, наджелудочковая тахикардия, неконтролируемая медикаментозно);
• неконтролируемая артериальная гипертензия (сАД >180 мм рт.ст. или дАД >110 мм рт.ст. в покое);
• хроническая сердечная недостаточность (III и IV функциональные классы по классификации NYHA или фракция выброса левого желудочка <30 %);
• сахарный диабет 1 типа.

Применение при беременности

Контролируемых исследований эволокумаба, включавших беременных, не проводилось, поэтому его применение при беременности не рекомендуется. При диагностировании беременности приём эволокумаба должен быть прекращён. В доклинических исследованиях на яванских макаках не отмечено влияние на эмбриофетальное или постнатальное развитие (вплоть до возраста 6 месяцев) при введении эволокумаба в течение беременности и экспозиции, в 12 раз превышавшей достигнутую у пациентов при введении 420 мг ежемесячно.

Неизвестно, возможно ли негативное воздействие на плод у человека, поэтому эволокумаб может применяться, только если потенциальная польза лечения для беременной превосходит возможный риск для плода. При комбинированной терапии со статинами или другими гиполипидемическими средствами (например эзетимиб) у женщин детородного возраста, следует учитывать предосторожности, изложенные в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли эволокумаб с грудным молоком. Решение об отмене применения эволокумаба или прекращении грудного вскармливания должно приниматься на основании оценки потенциальной пользы продолжения терапии для матери или возможного риска негативного влияния для новорождённого.

Подкожно, рекомендуемая доза — 140 мг каждые 2 недели или 420 мг ежемесячно. Обе дозы являются клинически эквивалентными.

Ниже перечислены нежелательные реакции, о которых сообщалось во II и III фазах клинических исследований у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией и ГоСГХС.

Для классификации нежелательных реакций по частоте сообщений использована следующая шкала: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000) и очень редко (<1/10 000); по системам органов нежелательные явления приведены в порядке убывания серьёзности.

Профиль безопасности в популяции ГоСГХС аналогичен таковому у пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией.

Инфекции и инвазии

Часто — грипп, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы пищеварения

Часто — тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — кожная сыпь; нечасто — крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — боль в спине, артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто — боль, покраснение, гематома.

Не сообщалось о случаях передозировки эволокумаба, эффекты при передозировке неизвестны.

Не существует специфического антидота при передозировке эволокумаба.

Лечение

Симптоматическая терапия, поддерживающая терапия — при необходимости.

Изучение лекарственных взаимодействий не проводилось. Фармакокинетическое взаимодействие между статинами и эволокумабом оценивали в программе клинических исследований. Отмечалось приблизительно 20 % увеличение клиренса эволокумаба при одновременном применении со статинами. Увеличенный клиренс обусловлен опосредованным статинами повышением концентрации PCSK9, что тем не менее не влияло на фармакодинамический эффект эволокумаба в отношении липидов. Не требуется коррекция доз статинов при одновременном назначении с эволокумабом.

Перед началом терапии эволокумабом следует оценить возможные вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (например сахарный диабет, гипотиреоз, нефротический синдром) и предпринять меры для адекватного контроля ассоциированных заболеваний (см. раздел «С осторожностью»).

Печёночная недостаточность

У пациентов с печёночной недостаточностью умеренной степени отмечалось снижение экспозиции эволокумаба, что потенциально может привести к снижению эффекта в отношении Хс ЛПНП. Пациенты с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) не включались в клинические исследования.

Увеличение активности креатинфосфокиназы

Пациенты с активностью креатинфосфокиназы выше, чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы не включались в клинические исследования. Однако в клинических исследованиях не обнаружено сигналов безопасности в виде нежелательных явлений со стороны мышц или повышения активности креатинфосфокиназы.

Нарушения функции щитовидной железы

Пациенты с неконтролируемыми нарушениями функции щитовидной железы (ТТГ >1,5 выше и ниже нормы) не включались в клинические исследования до достижения адекватного контроля над заболеванием. Во время клинических исследований нежелательные явления гипотиреоза или гипертиреоза сообщались с приблизительно одинаковой частотой из всех групп лечения — менее 0,3 %.

Нестабильная стенокардия

Пациенты с нестабильной стенокардией не включались в клинические исследования. Долгосрочные данные по безопасности применения эволокумаба из открытых фаз исследований показали, что риски основных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности не увеличились (соотношение рисков 0,5 (95 % ДИ: 0,29; 0,86).

Тяжёлые аритмии

Пациенты с тяжёлыми нарушениями сердечного ритма не включались в клинические исследования. Отдельная оценка нежелательных реакций со стороны сердца показала, что частота вновь возникших отклонений на ЭКГ была сравнима между группами эволокумаба и контрольными группами в исследованиях, и сообщения о нежелательных явлениях со стороны сердца поступали редко. Сходные результаты получены при отдельном анализе нежелательных реакций, потенциально ассоциируемых с увеличением реполяризации. Проведённый анализ не выявил какого-либо влияния эволокумаба на интервал QT/QTc.

Артериальная гипертензия

Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (сАД >180 мм рт.ст. или дАД >110 мм рт.ст. в покое) не включались в клинические исследования. Анализ средних изменений от исходных значений сАД и дАД не выявил каких-либо существенных различий в группах эволокумаба или контрольных группах в клинических исследованиях.

Хроническая сердечная недостаточность

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (III и IV функциональные классы по классификации NYHA) не включались в клинические исследования. Во время клинических исследований о нежелательных явлениях сердечной недостаточности или хронической сердечной недостаточности сообщалось с приблизительно одинаковой частотой из всех групп лечения — менее 0,3 %. Долгосрочные данные по безопасности применения эволокумаба из открытых фаз исследований показали, что риски основных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности не увеличились (соотношение рисков 0,5 (95 % ДИ 0,29, 0,86)).

Сахарный диабет

Пациенты с сахарным диабетом 1 типа или некомпенсированным сахарным диабетом типа 2 (HbA_1c >8,5 %) не включались в клинические исследования. Отдельная оценка нежелательных реакций показала, что изменения показателей гликозилированного гемоглобина и глюкозы натощак были сравнимыми во всех группах исследований. Не обнаружено клинически значимых отличий при анализе безопасности в подгруппе пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Применение в составе комбинированной терапии

При одновременном назначении эволокумаба с другими гиполипидемическими средствами (например эзетимиб, статины) следует учитывать противопоказания и особые указания, приведённые в инструкциях по медицинскому применению других препаратов.

Не проводилось исследований влияния эволокумаба на способность к управлению автотранспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.

• АТХ

  C10AX13

• Фармакологическая группа

  Прочие гиполипидемические средства

• Коды МКБ 10

  E78 Нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии

  E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

  E78.2 Смешанная гиперлипидемия

  E78.5 Гиперлипидемия неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)