Фамцикловир

Фамцикловир — противовирусный препарат, пероральная форма пенцикловира. Фамцикловир быстро превращается in vivo в пенцикловир, который обладает in vivo и in vitro активностью против вирусов герпеса человека и цитомегаловируса (в том числе Herpes simplex типы 1 и 2, Varicella zoster, Epstein-Barr). Пенцикловир попадает в заражённые вирусом клетки, где он быстро и эффективно превращается в трифосфат (эта реакция опосредована тимидинкиназой вируса).

Пенцикловир трифосфат находится в заражённых вирусом клетках в течение более 12 часов и подавляет в них репликацию вирусной ДНК. Период полужизни пенцикловира трифосфата в клетках, поражённых Varicella zoster, Herpes simplex I и II, составляет 9, 10 и 20 часов, соответственно. При этом, в незаражённых клетках концентрация пенцикловира трифосфата едва определяется, и незаражённые клетки не подвергаются действию терапевтических концентраций пенцикловира. Пенцикловир демонстрирует активность против недавно выделенного устойчивого к ацикловиру штамма вируса Herpes simplex, который имеет изменённую ДНК-полимеразу.

Было доказано, что частота возникновения резистентности к фамцикловиру (пенцикловиру) не превышает 0,3 % (из тестированных 981) и 0,19 % из 589 пациентов со сниженным иммунным статусом.

Назначение фамцикловира существенно снижает выраженность и длительность постгерпетической невралгии у пациентов с опоясывающим герпесом.

В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с иммунодефицитом вследствие ВИЧ-инфицирования было показано, что фамцикловир в дозе 500 мг 2 раза в сутки уменьшал число дней выделения вируса Herpes simplex (как с клиническими проявлениями, так и без них).

Фамцикловир не оказывает значительного влияния на сперматогенез или морфологию и подвижность спермы у человека. При дозах, значительно превышающих терапевтические, наблюдалось снижение фертильности у самцов крыс, но у самок такого действия не наблюдалось.

При дозе, примерно в 50 раз превышающей нормальную терапевтическую дозу, у самок крыс наблюдалось увеличение частоты возникновения аденокарциномы молочной железы. Такого эффекта не наблюдалось у самцов крыс и у мышей обоего пола.

Кроме того, у фамцикловира не обнаружено генотоксичности в обширной серии исследований in vivo и in vitro, проводимых для выявления мутаций генов, хромосомных повреждений и устранимых повреждений ДНК.

Пенцикловир, как другие препараты этого класса, способен вызывать хромосомные повреждения, но не вызывал мутации генов в клеточной системе бактерий и млекопитающих, также нет данных об увеличении репарации ДНК in vitro. Эти факты не имеют какого-либо клинического значения.

Абсорбция

Фамцикловир является пролекарством. После приёма внутрь фамцикловир быстро и почти полностью всасывается и быстро превращается в фармакологически активный метаболит — пенцикловир. Биодоступность пенцикловира после приёма фамцикловира внутрь составляет 77 %. Повышение концентрации пенцикловира в плазме крови происходит пропорционально увеличению однократной дозы фамцикловира в диапазоне 125–1 000 мг.

По данным исследования максимальная плазменная концентрация (C_max) пенцикловира после приёма внутрь 125 мг, 250 мг или 500 мг фамцикловира достигается в среднем через 45 минут и составляет в среднем 0,8 мкг/мл, 1,0 мкг/мл и 3,3 мкг/мл, соответственно.

Другое исследование демонстрирует C_max пенцикловира после приёма внутрь 250 мг, 500 мг или 1 000 мг фамцикловира в значениях 1,5 мкг/мл, 3,2 мкг/мл и 5,8 мкг/мл, соответственно.

Системная биодоступность (AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»)) пенцикловира не зависит от времени приёма пищи.

AUC пенцикловира при однократном приёме фамцикловира и при разделении суточной дозы на два или три приёма совпадают, что свидетельствует об отсутствии кумуляции пенцикловира при повторных применениях фамцикловира.

Метаболизм

После приёма внутрь фамцикловир быстро и полностью превращается в фармакологически активный метаболит — пенцикловир.

Распределение

Связывание с белками плазмы пенцикловира и его 6-дезокси-предшественника составляет менее 20 %.

Выведение

Фамцикловир выводится в основном в форме пенцикловира и его 6-дезокси-предшественника, которые экскретируются через почки в неизменённом виде. Фамцикловир в моче не обнаруживается. Период полувыведения (T_½) пенцикловира из плазмы крови в конечной фазе после приёма однократной и повторных доз составляет около 2 часов.

Фармакокинетика в особых случаях

Пациенты с инфекцией, вызванной вирусом Varicella zoster

У пациентов с неосложнённой инфекцией, вызванной вирусом Varicella zoster, не выявляется значимых изменений фармакокинетических параметров пенцикловира T_½ пенцикловира из плазмы крови в конечной фазе после приёма однократной и повторных доз фамцикловира составляет 2,8 и 2,7 часа, соответственно).

Пациентов с нарушениями функции почек

После приёма однократной и повторных доз фамцикловира отмечается линейная зависимость между снижением плазменного клиренса, почечного клиренса, скорости выведения пенцикловира из плазмы крови и степенью нарушения функции почек. Фармакокинетические особенности применения фамцикловира у пациентов с тяжёлыми (декомпенсированными) нарушениями функции почек не изучались.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести не наблюдается увеличения значения AUC пенцикловира. Фармакокинетика пенцикловира у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучалась. Превращение фамцикловира в активный метаболит пенцикловир у данной группы пациентов может быть нарушено, что приводит к понижению концентрации пенцикловира в плазме и, как следствие, снижению эффективности фамцикловира.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

У пациентов в возрасте от 65 до 70 лет отмечается повышение среднего значения AUC пенцикловира приблизительно на 40 % и снижение его почечного клиренса приблизительно на 20 % по сравнению с лицами моложе 65 лет. Данные фармакокинетические особенности пенцикловира могут быть частично обусловлены возрастными изменениями почечной функции у пациентов старше 65 лет.

Пол

Пол пациента не оказывает значимого влияния на фармакокинетические параметры фамцикловира (незначительные различия в клиренсе пенцикловира у мужчин и женщин).

Расовая принадлежность

При применении фамцикловира (однократный или многократный приём и дозе 500 мг 1, 2 или 3 раза в сутки) фармакокинетические параметры фамцикловира у здоровых добровольцев негроидной расы и пациентов негроидной расы с нарушениями функции ночек или печени не отличались от таковых у лиц европеоидной расы.

• Инфекции, вызванные Herpes simplex (тип I и II): первичная инфекция, обострение хронической инфекции, супрессия рецидивирующей инфекции;
• инфекции, вызванные Varicella zoster (опоясывающий герпес), включая опоясывающий герпес с глазными осложнениями (постгерпетическая невралгия).

• Повышенная чувствительность к фамцикловиру или пенцикловиру;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

• Нарушение функции почек;
• беременность;
• кормление грудью.

Применение при беременности

Экспериментальные исследования не выявили эмбриотоксического и тератогенного действия фамцикловира и пенцикловира. Однако, поскольку данных по безопасности применения фамцикловира у беременных и кормящих женщин недостаточно, применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания возможно, только если польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

В экспериментальных исследованиях при применении фамцикловира (внутрь) отмечалось выделение пенцикловира с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли пенцикловир с грудным молоком у человека.

Фертильность

Снижение фертильности было отмечено в экспериментальной модели у крыс мужского пола, получавших фамцикловир в дозе 500 мг/кг массы тела, у крыс женского пола выраженного снижения фертильности не отмечено.

Лечение следует начинать как можно скорее, сразу после постановки диагноза.

Взрослые

Для лечения острой инфекции Varicella zoster (опоясывающего лишая) нужно принимать 1 таблетку по 250 мг 3 раза в день в течение 7 дней. Больным с риском развития постгерпетической невралгии (при глазных осложнениях) рекомендуется принимать 500 мг 3 раза в день в течение 7 дней. У пациентов со сниженным иммунным статусом рекомендуемая доза составляет 500 мг 3 раза/сут в течение 10 дней. При первичной инфекции Herpes simplex рекомендуемая доза составляет 250 мг 3 раза/сут в течение 5 дней. При рецидивах хронической инфекции взрослым назначают по 125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней. У пациентов со сниженным иммунным статусом рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней. В качестве супрессивной терапии рецидивирующей герпетической инфекции назначают 250 мг 2 раза/сут. Рекомендуется периодическое прекращение приёме препарата раз в 12 месяцев для оценки возможных изменений течения заболевания. У ВИЧ-инфицированных пациентов эффективная доза составляет 500 мг 2 раза/сут.

Больные старшего возраста: дозировка не меняется, если не нарушена функция почек.

У больных с нарушениями выделительной функции почек требуется коррекция режима дозирования. У пациентов с нарушением функции почек отмечается уменьшение клиренса пенцикловира. При клиренсе креатинина 30–59 мл/мин назначают по 250 мг (1 таб.) 2 раза/сут; при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин — по 250 мг (1 таб.) 1 раз/сут.

Информация о больных, получающих гемодиализ. Поскольку после 4 часов гемодиализа концентрация пенцикловира в плазме снижается приблизительно на 75 %, дозу препарата следует принимать сразу после процедуры гемодиализа. Рекомендуемая доза составляет 250 мг (для больных с опоясывающим герпесом) и 125 мг (для больных с генитальным герпесом).

Больные с нарушением функции печени. При хорошо компенсированных хронических заболеваниях печени корректировка дозы не требуется. Информация о применении препарата при тяжёлых декомпенсированных хронических заболеваниях печени отсутствует; и в этом случае нет точных рекомендаций.

Дети

В настоящий момент недостаточно данных о безопасности и эффективности препарата у детей, следовательно, применение не рекомендуется, если только потенциальная польза терапии не превышает возможный риск осложнений.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно следующим критериям: очень часто — не менее 10 %; часто — не менее 1 % и менее 10 %; нечасто — не менее 0,1 % и менее 1 %; редко — не менее 0,01 % и менее 0,1 %; очень редко — менее 0,01 %, включая единичные сообщения.

Со стороны системы крови и кроветворных органов

Редко — тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — головокружение; нечасто — спутанность сознания (преимущественно у пожилых пациентов), сонливость (преимущественно у пожилых пациентов); редко — галлюцинации.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны печени и желчно-выводящих путей

Часто — повышение концентрации билирубина и активности «печёночных» трансаминаз; редко — холестатическая желтуха.

Аллергические реакции

Часто — кожная сыпь, зуд; нечасто — ангионевротический отёк (отёк лица, век, периорбитальной области, глотки), крапивница; неизвестная частота — тяжёлые кожные реакции: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсическийэпидермальный некролиз).

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень редко — миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы

Редко — гиперкальциемия, изменение клиренса креатинина; очень редко — гемолитико-уремический синдром (при применении высоких доз фамцикловира у пациентов со сниженным иммунитетом).

Прочие

Часто — повышенная потливость; очень редко — лихорадка.

Имеются ограниченные данные о передозировке фамцикловира.

Лечение

Симптоматическое и поддерживающее. При несоблюдении рекомендаций по уменьшению дозы фамцикловира с учётом функции почек у пациентов с заболеваниями почек редко отмечались случаи острой почечной недостаточности. Пенцикловир, являющийся активным метаболитом фамцикловира, выводится при гемодиализе. Концентрации пенцикловира в плазме крови снижаются на 75 % после проведения гемодиализа в течение 4 часов.

Одновременное применение с пробенецидом может привести к повышению концентрации пенцикловира в плазме крови. Для предупреждения развития токсических реакции и возможного снижения дозы необходимо осуществлять наблюдение за пациентами, получающими пенцикловир в дозе 500 мг одновременно с пробенецидом.

Не отмечалось клинически значимых изменений фармакокинетических параметров пенцикловира при его однократном применении (в дозе 500 мг) сразу после приёма антацидных препаратов (магния или алюминия гидроксид) или у пациентов, получавших до этого лечение (многократный приём) аллопуринолом, циметидином, теофиллином, зидовудином, прометазином. При однократном приёме фамцикловира (в дозе 500 мг) вместе с эмтрицитабином или зидовудином не было выявлено изменений фармакокинетических параметров пенцикловира, зидовудина, метаболита зидовудина (зидовудина глюкуронид) и эмтрицитабина.

При однократном или многократном приёме фамцикловира (в дозе 500 мг 3 раза в сутки) вместе с дигоксином не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров пенцикловира и дигоксина.

Учитывая, что превращение неактивного метаболита 6-дезоксипенцикловира (образующегося при деацетилировании фамцикловира) в пенцикловир катализируется ферментом альдегидоксидазой, возможно развитие лекарственного взаимодействия при применении фамцикловира вместе с препаратами, метаболизирующимися при участии данного фермента или ингибирующими его активность. При применении фамцикловира вместе с циметидином и прометазином, являющимися ингибиторами альдегидоксидазы in vitro, не было выявлено снижения образования пенцикловира из фамцикловира. Однако при одновременном приёме фамцикловира и мощного ингибитора альдегидоксидазы in vitro, ралоксифена, возможно снижение образования пенцикловира из фамцикловира, и как следствие, эффективности фамцикловира. Необходимо оценивать клиническую эффективность противовирусной терапии при одновременном применении с ралоксифеном.

Учитывая, что фамцикловир является слабым ингибитором альдегидоксидазы in vitro, возможно его влияние на фармакокинетические параметры препаратов, метаболизирующихся при участии данного фермента.

В экспериментальных исследованиях фамцикловир не оказывал индуцирующего влияния на систему цитохрома P450 и не ингибировал изофермент CYP3A4.

Необходимо учитывать возможность взаимодействия с лекарственными препаратами, которые выделяются из организма путём активной канальцевой секреции (например, ацетилсалициловая кислота и ибупрофен).

Лечение следует начинать сразу после установления диагноза.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушением функции почек, для которых может потребоваться коррекция режима дозирования.

Специальных предосторожностей у пожилых пациентов и у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести не требуется.

Генитальный герпес — заболевание, передающееся половым путём. Во время рецидивов риск заражения увеличивается. При наличии клинических проявлений заболевания даже в случае начала противовирусного лечения пациенты должны избегать половых контактов. Во время супрессивной терапии противовирусными средствами частота распространения вирусной инфекции значительно уменьшается, однако, риск передачи инфекции теоретически существует. Поэтому пациентам следует предпринимать соответствующие защитные меры при половых контактах.

Фамцикловир не оказывает выраженного влияния на спермограмму, морфологию или подвижность сперматозоидов человека. Снижение фертильности было отмечено в экспериментальной модели у крыс мужского пола, получавших фамцикловир в дозе 500 мг/кг массы тела: у крыс женского пола выраженного снижения фертильности не отмечено.

Переносимые дозы фамцикловира и длительность лечения

Фамцикловир хорошо переносился при лечении опоясывающего герпеса при его применении в дозе до 750 мг 3 раза в сутки и течение 7 дней; у пациентов с генитальным герпесом при его применении в дозе до 750 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней и в дозе до 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. Было также показано, что фамцикловир хорошо переносился при супрессивной терапии в дозе 250 мг 3 раза в сутки в течение 12 месяцев для лечения генитального герпеса.

Фамцикловир хорошо переносился у пациентов со сниженным иммунитетом при лечении Varicellazoster при приёме 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней, а также Herpes Simplex, при приёме до 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или 500 мг 2 раза в сутки в течение 8 недель.

Не ожидается влияния препарата на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами. Однако, пациентам, у которых на фоне приёма фамцикловира возникает головокружение, сонливость, спутанность сознания или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, следует воздержаться от управления автотранспортом и/или работы с механизмами в период применения препарата.

• АТХ

  J05AB09, S01AD07

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Коды МКБ 10

  A60 Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция

  B00 Инфекции, вызванные вирусом герпеса

  B01 Ветряная оспа [varicella]

  B02 Опоясывающий лишай [herpes zoster]

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)