Фелодипин

Селективный блокатор кальциевых каналов II класса из группы производных дигидропиридина. Подобно другим производным дигидропиридина, фелодипин обладает значительно более высоким сродством к кальциевым каналам гладкомышечных клеток артериальных сосудов, чем к кальциевым каналам кардиомиоцитов. Блокируя кальциевые каналы и нарушая поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки артериальных сосудов, вызывает их расширение, уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление и понижает артериальное давление. Уменьшает постнагрузку на сердце.

Практически не оказывает угнетающего действия на сократимость и проводимость миокарда, вызывает умеренно выраженную рефлекторную тахикардию. Увеличивает коронарный кровоток.

Уменьшает поступление внеклеточного кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки коронарных и периферических артерий; в высоких дозах снижает высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо. Уменьшает количество функционирующих каналов, не оказывая влияния на время их активации, инактивации и восстановления. Разобщает процессы возбуждения и сокращения в миокарде, опосредуемые тропомиозином и тропонином, и в гладких мышцах сосудов, опосредуемые кальмодулином.

В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток кальция, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Снижает артериальное давление за счёт вазодилатации, уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Не влияет на тонус вен и адренергическую вазомоторную иннервацию, поэтому не вызывает ортостатическую гипотензию.

Обладает дозозависимым антиишемическим эффектом. Усиливает коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития феномена «обкрадывания», активирует функционирование коллатералей, защищает от осложнений реперфузии, незначительно увеличивает частоту сердечных сокращений. Расширяя периферические артерии, снижает постнагрузку.

Почти не влияет на синоатриальный и AV узлы. Практически не обладает отрицательным инотропным эффектом (рефлекторное увеличение частоты сердечных сокращений в ответ на расширение сосудов маскирует отрицательный инотропный эффект).

Усиливает почечный кровоток, оказывает умеренное натрийуретическое и диуретическое действие.

Действие начинается через 2–5 часов и продолжается в течение 24 часа. Выраженность эффекта коррелирует с дозой и концентрацией в плазме.

После приёма внутрь фелодипин почти полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и подвергается интенсивному метаболизму при «первом прохождении» через печень. Связывание с белками плазмы (в основном с альбуминами) составляет около 99 %. В небольших количествах проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, выделяется с грудным молоком. Фелодипин интенсивно метаболизируется в печени, все известные его метаболиты не обладают фармакологической активностью. Метаболизм происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7.

Около 70 % выводится почками в виде метаболитов и менее 0,5 % в неизменённом виде; остальная часть выводится через кишечник. Период полувыведения (T_½) в α-фазе составляет около 4 часов, в β-фазе — около 24 часов.

У больных пожилого возраста, а также у пациентов с нарушениями функции печени концентрация фелодипина в крови выше, чем у пациентов более молодого возраста.

Не кумулирует даже при длительном применении; при хронической почечной недостаточности наблюдается кумуляция неактивных метаболитов.

Артериальная гипертензия, стенокардия (при неэффективности бета-адреноблокаторов и нитратов), синдром Рейно (в качестве симптоматической терапии).

Гиперчувствительность (в том числе к другим производным дигидропиридина), выраженная артериальная гипотензия, острый инфаркт миокарда и в течение 1 месяца после перенесённого инфаркта миокарда, кардиогенный шок, клинически значимый аортальный стеноз, декомпенсированная сердечная недостаточность, беременность, кормление грудью.

Нестабильная стенокардия, сильно выраженная брадикардия или сердечная недостаточность, тяжёлые нарушения функции печени, детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не определены).

Применение при беременности

Фелодипин противопоказан при беременности.

В настоящее время нет данных о применении фелодипина у беременных. Основываясь на полученных у животных данных о нарушении развития плода, фелодипин не должен назначаться во время беременности. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов могут ингибировать сокращение матки при преждевременных родах, вместе с тем недостаточно данных, подтверждающих увеличение продолжительности физиологических родов. Возможен риск развития гипоксии плода при наличии у матери артериальной гипотензии и уменьшении перфузии в матке за счёт перераспределения кровотока и периферической вазодилатации.

Применение в период грудного вскармливания

Фелодипин проникает в грудное молоко. При приёме кормящей матерью фелодипина в терапевтических дозах лишь незначительное количество фелодипина проникает в грудное молоко. Недостаточный опыт применения фелодипина женщинам в период кормления грудью не исключает риск воздействия препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Применяют внутрь преимущественно в виде лекарственных форм, обеспечивающих постоянное высвобождение активного вещества — по 5–10 мг 1 раз в сутки, при необходимости — 20 мг 1 раз в сутки.

Максимальная суточная доза составляет 20 мг.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Приливы крови к коже лица, сопровождающиеся гиперемией лица, тахикардия, отёчность в области голеностопного сустава (как следствие прекапиллярной вазодилатации), обморок, экстрасистолия, выраженная артериальная гипотензия, сопровождающаяся рефлекторной тахикардией и ухудшением течения стенокардии, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны центральной нервной системы

Головная боль, головокружение, чувство усталости, парестезия.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, боли в животе, рвота, повышение активности печёночных трансаминаз, гиперплазия дёсен, слизистой оболочки языка, гингивит.

Со стороны костно-мышечной системы

Редко — артралгия, миалгия.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отёк губ или языка, реакция фотосенсибилизации.

Прочие

Импотенция/сексуальная дисфункция, частое мочеиспускание, лихорадка, гипергликемия.

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления, брадикардия.

Лечение

Симптоматическая терапия. При выраженном снижении артериального давления пациенту следует придать горизонтальное положение, ноги приподнять. При развитии брадикардии показано внутривенное введение атропина в дозе 0,5–1 мг. Если этого недостаточно, необходимо увеличить объём плазмы крови путём инфузии раствора декстрозы (глюкозы), натрия хлорида или декстрана. Симптоматические препараты с преобладающим действием на α-адренорецепторы применяют при неэффективности вышеперечисленных мер.

Фелодипин повышает концентрацию дигоксина в плазме крови, однако изменения дозы фелодипина не требуется.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (циметидин, эритромицин, итраконазол, кетоконазол) замедляют метаболизм фелодипина в печени, повышая концентрацию препарата в плазме крови.

Индукторы изофермента CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураты, фенобарбитал, препараты Зверобоя продырявленного) снижают AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») фелодипина на 93 % и C_max на 82 %. Следует избегать совместного назначения.

Нестероидные противовоспалительные препараты не ослабляют антигипертензивный эффект фелодипина.

Высокая степень связываемости фелодипина с белками не влияет на связываемость свободной фракции варфарина.

Бета-адреноблокаторы, верапамил, трициклические антидепрессанты и диуретики усиливают антигипертензивный эффект фелодипина.

Противомикробные препараты азолового ряда (кетоконазол, итраконазол) при совместном назначении AUC фелодипина повышается в 8 раз, C_max — в 6 раз.

Макролидные антибиотики (эритромицин) — при совместном назначении AUC и C_max фелодипина повышается в 2,5 раза.

Ингибиторы ВИЧ-протеаз также увеличивают концентрацию фелодипина в крови. Грейпфрутовый сок повышает AUC и C_max фелодипина в 2 раза, поэтому фелодипин не следует применять одновременно с грейпфрутовым соком.

Фелодипин повышает концентрацию такролимуса в плазме крови при совместном применении (рекомендуется контроль концентрации такролимуса в плазме крови и возможная коррекция дозы).

Циклоспорин повышает C_max фелодипина на 150 %, AUC на 60 % (воздействие фелодипина на фармакокинетические параметры циклоспорина минимально).

Циметидин повышает C_max и AUC фелодипина на 55 %.

Фелодипин следует назначать с осторожностью у пациентов со склонностью к тахикардии и тяжёлой дисфункцией левого желудочка. Также как и другие вазодилататоры, в редких случаях фелодипин может вызывать значимую артериальную гипотензию, которая у ряда предрасположенных пациентов может приводить к развитию ишемии миокарда. В настоящее время нет данных о целесообразности применения препарата в качестве вторичной профилактики инфаркта миокарда.

Фелодипин эффективен и хорошо переносится пациентами независимо от пола и возраста, а также пациентами с сопутствующими заболеваниями, такими как бронхиальная астма и другие заболевания лёгких, нарушение функции почек, сахарный диабет, подагра, гиперлипидемия, синдром Рейно, а также после трансплантации лёгких.

Фелодипин не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови и липидный профиль. Гипергликемия отмечается только в отдельных случаях.

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию препарата в плазме крови, поэтому корректировка дозы у пациентов с нарушенной функцией почек не требуется. Однако при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность.

Необходимо соблюдать тщательную гигиену полости рта, в связи с возможным развитием гиперплазии дёсен и гингивита.

Пациентам, у которых во время лечения фелодипином наблюдается слабость, головокружение, следует отказаться от выполнения действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  C08CA02

• Фармакологическая группа

  Блокаторы кальциевых каналов

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I20 Стенокардия [грудная жаба]

  I20.0 Нестабильная стенокардия

  I20.1 Стенокардия с документально подтверждённым спазмом

  I73.0 Синдром Рейно

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)