Фезотеродин

Фезотеродин — конкурентный, специфический антагонист мускариновых рецепторов; снижает число мочеиспусканий и эпизодов императивного недержания мочи, увеличивает средний объём при мочеиспускании. Не изменяет интервал QT на ЭКГ.

Препарат быстро и интенсивно гидролизируется неспецифичными эстеразами плазмы крови до 5-гидроксиметилового производного — основного фармакологически активного метаболита, определяющего активность фезотеродина.

Абсорбция

После приёма внутрь фезотеродин не определяется в плазме крови вследствие быстрого и интенсивного гидролиза неспецифическими эстеразами. Биодоступность активного метаболита составляет 52 %. После однократного или многократного перорального приёма фезотеродина в дозах от 4 до 28 мг концентрации активного метаболита в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — приблизительно 5 часов. При многократном приёме не кумулирует.

Распределение

Активный метаболит плохо связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 50 %, преимущественно с альбуминами и альфа1-кислым гликопротеином).

Метаболизм

После перорального приёма фезотеродин быстро и интенсивно гидролизируется до активного метаболита, который в дальнейшем метаболизируется в печени до карбоксилированного, карбокси-N-дезизопропилового и N-дезизопропилового метаболитов с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Ни один из этих метаболитов не вносит существенный вклад в антимускариновую активность фезотеродина. Средние значения максимальной плазменной концентрации (C_max) и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») активного метаболита были соответственно в 1,7 и 2,1 раза выше у пациентов медленных метаболизаторов по изоферменту CYP2D6, чем у быстрых метаболизаторов.

Выведение

Выведение активного метаболита осуществляется преимущественно через почки (приблизительно 70 %). Выводится через почки в виде активного метаболита (16 %), карбоксиметаболита (34 %), карбокси-N-дезизопропилового метаболита (18 %) и N-дезизопропилового метаболита (1 %); небольшое количество (7 %) выводится через кишечник. Период полувыведение (T_½) активного метаболита после перорального приёма фезотеродина составляет приблизительно 7 часов.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Возраст и пол

Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста и пола пациентов не требуется.

Дети

Фармакокинетика фезотеродина у детей не исследовалась.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) C_max возрастает в 1,5 раза, AUC — в 1,8 раза. При тяжёлом нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) C_max возрастает в 2 раза, AUC — в 2,3 раза.

Нарушение функции печени

При нарушении функции печени средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) C_max возрастает в 1,4 раза, AUC — в 2,1 раза. Фармакокинетика фезотеродина у больных с тяжёлой печёночной недостаточностью не исследовалась.

Симптоматическая терапия синдрома гиперактивного мочевого пузыря (частое мочеиспускание и/или императивные позывы на мочеиспускание, и/или императивное недержание мочи).

Гиперчувствительность, задержка мочи, заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся замедленной эвакуацией содержимого желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, миастения gravis, язвенный колит, токсический мегаколон, тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд-Пью), совместный приём фезотеродина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 пациентами с тяжёлым или умеренным нарушением функции печени или почек, дети и подростки младше 18 лет.

Обструктивные заболевания мочевыводящей системы, приводящие к развитию задержки мочи (например ДГПЖ), обструктивные заболеваниях желудочно-кишечного тракта (например пилоростеноз), гастроэзофагеальный рефлюкс и/или одновременный приём препаратов, которые могут вызвать или усилить проявления эзофагита (например пероральные бисфосфонаты), снижение моторики желудочно-кишечного тракта, нейропатия, контролируемая закрытоугольная глаукома, нарушение функции почек, нарушение функции печени, одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней и высокой активности (при комбинировании указанных выше факторов — нарушение функции почек, нарушение функции печени, приём ингибиторов изофермента CYP3A4 — возможно дополнительное увеличение экспозиции и дозозависимое повышение риска развития побочных эффектов, обусловленных блокадой м-холинорецепторов), одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6. Фезотеродин должен применяться с осторожностью у пациентов, имеющих риск удлинения интервала QT(например при гипокалиемии, брадикардии и параллельном приёме лекарственных средств, способных удлинять интервал QT), и при наличии сопутствующей патологии со стороны сердца (в частности ишемия миокарда, аритмия, хроническая сердечная недостаточность особенно важно при параллельном приёме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения фезотеродина при беременности не проведено. Не рекомендуется применять фезотеродин при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения фезотеродина в период грудного вскармливания не проведено. Неизвестно, выделяется ли фезотеродин с грудным молоком у человека.

Решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания должно быть принято в зависимости от соотношения пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребёнка.

Внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз в сутки. В зависимости от эффективности и переносимости дозу можно увеличить до 8 мг 1 раз в сутки.

Не следует превышать дозу 4у мг/сут у пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин; у пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин.

Не рекомендуется применять фезотеродин у пациентов с нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью).

Наиболее часто встречаются следующие нежелательные реакции: сухость в полости рта, запор, сухость глаз и диспепсию.

Ниже представлены нежелательные реакции, встречающиеся очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10) или нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, головная боль; нечасто — извращение вкуса, сонливость.

Со стороны органа зрения

Часто — сухость глаз, нечасто — нечёткость зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия

Нечасто — вертиго.

Со стороны дыхательной системы

Часто — сухость в горле; нечасто — боль в гортани и глотке, кашель, сухость слизистых носовой полости.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — сухость слизистой оболочки полости рта; часто — боль в животе, диарея, диспепсия, запор, тошнота, метеоризм; нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, дискомфорт в животе.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — дизурия; нечасто — задержка мочи (в том числе ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, нарушения мочеиспускания), затруднённое начало мочеиспускания.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто — кожные высыпания; сухость кожи, кожный зуд; редко — крапивница, ангионевротический отёк.

Прочие

Часто — бессонница; нечасто — инфекции мочевыводящих путей, утомляемость, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ); повышение активности гамма- глутамилтранспептидазы (ГГТП); редко — спутанность сознания. В клинических исследованиях случаи повышения активности ферментов печени в группе фезотеродина регистрировались с одинаковой частотой по сравнению с таковой в группе плацебо.

Передозировка М-холиноблокирующих средств, в том числе фезотеродина, может приводить к развитию тяжёлых антихолинергических эффектов. В клинических исследованиях фезотеродинпоказал себя как безопасный препарат в дозах до 28 мг/сутки включительно.

Рекомендована симптоматическая терапия, промывание желудка, назначение активированного угля, мониторинг ЭКГ и коррекция интервала QT.

При развитии тяжёлых центральных антихолинергических эффектов (например, галлюцинации, выраженное возбуждение) рекомендовано назначение физостигмина.

При судорогах или резко выраженном возбуждении назначаются бензодиазепины. При дыхательной недостаточности проводится искусственная вентиляция лёгких. При тахикардии используются бета-блокаторы. При задержке мочи производится катетеризация мочевого пузыря. При мидриазе назначаются глазные капли с пилокарпином.

Фармакологическое взаимодействие

Следует соблюдать осторожность при параллельном назначении с фезотеродином других М-холиноблокаторов (например, амантадина, трициклических антидепрессантов, некоторых нейролептиков), так как это может привести к усилению терапевтических и побочных эффектов (в частности, запора, сухости слизистой оболочки полости рта, сонливости, задержки мочи).

Фезотеродин может снижать эффективность лекарственных средств, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта, например метоклопрамида.

Фармакокинетическое взаимодействие

Активный метаболит фезотеродина в терапевтических концентрациях не ингибирует активность изоферментов CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 и не индуцирует активность изоферментов CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 или 3A4. Таким образом, вероятность влияния фезотеродина на клиренс лекарственных средств, метаболизирующихся при участии данных ферментов, незначительна.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

При применении кетоконазола в дозе 200 мг два раза в сутки отмечается угнетение изофермента CYP3A4, что приводит к увеличению C_max и AUC фезотеродина соответственно в 2,0 и 2,3 раза у быстрых метаболизаторов изофермента CYP2D6 и в 2,1 и 2,5 у медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6.

При параллельном приёме мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например: атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир (и все усиленные ритонавиром режимы антиретровирусной терапии на основе ингибиторов протеаз), саквинавир и телитромицин) максимальная доза фезотеродина не должна превышать 4 мг.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 средней активности

Исследований, оценивающих влияние ингибиторов изофермента CYP3A4 средней активности (например, ампренавира, апрепитанта, дилтиазема, эритромицина, флуконазола, фосампренавира, грейпфрутового сока, верапамила) на фармакокинетику фезотеродина, не проводилось. Однако в этом случае также ожидается увеличение экспозиции активного метаболита фезотеродина, хотя и в меньшей степени, нежели при параллельном приёме мощных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Индукторы изофермента CYP3A4

При применении рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки отмечается индукция изофермента CYP3A4, что приводит к снижению C_max и AUC активного метаболита фезотеродина соответственно на 70 % и 75 % после применения 8 мг фезотеродина внутрь. Терминальный период полувыведения активного метаболита не изменялся. Индукция изофермента CYP3A4 может приводить к снижению концентрации фезотеродина ниже терапевтической. Приём совместно с фезотеродином мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала, фенитоина, препаратов зверобоя продырявленного) не рекомендуется.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Совместный приём фезотеродина с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 может приводить к увеличению экспозиции и риска развития нежелательных явлений. Может потребоваться снижение дозы фезотеродина до 4 мг.

Пероральные контрацептивы

Фезотеродин не нарушает подавление овуляции, вызванное пероральными гормональными контрацептивами. В присутствии фезотеродина изменений концентрации в плазме крови компонентов комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, не отмечалось.

Имеются сообщения о развитии ангионевротического отёка при применении фезотеродина. В некоторых случаях данный побочный эффект развивался после приёма первой дозы препарата. В случае развития ангионевротического отёка, следует отменить приём препарата и назначить соответствующую терапию.

Как и для других лекарственных средств, предназначенных для лечения гиперактивности мочевого пузыря, перед началом терапии М-холиноблокаторами следует исключить органические причины симптоматики. До настоящего времени безопасность и эффективность препарата у больных нейрогенной гиперактивностью детрузора не установлены.

Перед назначением фезотеродина необходимо оценить другие причины учащённого мочеиспускания (проводимое лечение сердечной недостаточности или заболеваний почек). При наличии инфекций мочевыводящих путей следует провести соответствующую антибактериальную терапию.

Как и при приёме других М-холиноблокаторов, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами вследствие возможного развития таких побочных эффектов, как снижение чёткости зрения, головокружения и сонливости.

• АТХ

  G04BD11

• Фармакологическая группа

  м-Холинолитики

• Коды МКБ 10

  N31 Нервно-мышечная дисфункция мочевого пузыря, не классифицированная в других рубриках

  N31.1 Рефлекторный мочевой пузырь, неклассифицированный в других рубриках

  N39.3 Непроизвольное мочеиспускание

  R32 Hедержание мочи неуточнённое

  R39.1 Другие трудности, связанные с мочеиспусканием

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)