Фибриноген человеческий/тромбин человеческий

Механизм действия

Адгезивная система фибрина инициирует последнюю стадию физиологического свёртывания крови. Превращение фибриногена в фибрин происходит путём расщепления фибриногена на фибрин-мономеры и фибринопептиды. Агрегация фибрин-мономеров приводит к образованию фибринового сгустка. Фактор XIIIa (активированная под действием тромбина форма фактора XIII) связывает между собой нити фибрина. Ионы кальция необходимы как для превращения фибриногена, так и для перекрестного соединения фибрина. По мере заживления раны плазмин индуцирует повышенную фибринолитическую активность плазмы, в результате которой инициируется разложение фибрина до продуктов деградации фибрина.

Клиническая эффективность и безопасность

Результаты клинических исследований, подтвердивших эффективность препарата как вспомогательного средства для обеспечения гемостаза и поддержки швов, были получены у 147 пациентов (у 75 пациентов применяли препарат, 72 пациента входили в контрольную группу), которым выполняли установку политетрафторэтиленовых сосудистых имплантатов, а также у 135 пациентов, которым были выполнены ретроперитонеальные и интраабдоминальные оперативные вмешательства (у 66 пациентов применяли препарат, 69 пациентов входили в контрольную группу).

Эффективность препарата для герметизации швов на твёрдых мозговых оболочках продемонстрирована на примере 139 пациентов (у 89 из них применялся препарат, 50 входили в контрольную группу), которым выполнялись операции краниотомии/краниэктомии.

Пациенты детского возраста

Данные, которые могли бы подтвердить безопасность и эффективность препарата для детей, очень ограничены. Из 135 пациентов, которым были выполнены ретроперитонеальные и интраабдоминальные оперативные вмешательства, только 4 пациента, у которых применяли, были в возрасте 16 лет и младше, а именно, 2 подростка в возрасте 16 лет и 2 ребёнка в возрасте 2 и 5 лет. До настоящего времени не получено данных о применении препарата у детей младше 2 лет.

Доклинические данные по безопасности

В бактериальном тесте на мутагенность были получены отрицательные результаты для самого тромбина, биологически активного компонента (содержащего фибриноген, цитрат, глицин, транексамовую кислоту и аргинина гидрохлорид), отдельно для три-н-бутил фосфата (ТnВР) и отдельно для Тритона Х-100 во всех изученных концентрациях. Все протестированные концентрации комбинации ТnВР и Тритона X-100 также дали негативный ответ в исследовании мутагенности на клетках млекопитающих и в тестах по учету хромосомных аберраций и микроядерной индукции.

При местном применении всасывание тромбина происходит медленно и сводится, главным образом, к появлению в плазме продуктов его распада, которые выводятся из организма. Вероятность токсического воздействия растворителей-детергентов (ТnВР и Тритона X-100), которые используют для инактивации вирусов, пренебрежимо мала, так как их остаточное содержание не превышает 5 мкг/мл.

При субдуральном введении кроликам было продемонстрировано отсутствие у препарата нейротоксичности. В течение всего периода наблюдения (14±1 дней) у животных не отмечалось нейроповеденческих отклонений. Также отсутствовали видимые признаки местной непереносимости и ассоциированные с введением препарата макроскопические изменения. При анализе спинномозговой жидкости признаки воспаления отсутствовали.

Препарат предназначен только для нанесения на повреждённые кожные покровы во время операции и противопоказан для внутрисосудистого введения, поэтому фармакокинетические исследования препарата у человека не проводились.

В доклинических исследованиях на кроликах была проведена оценка абсорбции и элиминации тромбина при нанесении его на поверхность разреза печени после частичной гепатэктомии. С помощью тромбина, меченного I¹²⁵, продемонстрирована медленная абсорбция биологически неактивных пептидов, образовавшихся в результате распада тромбина. Их максимальная плазменная концентрация (C_max) достигалась через 6–8 часов и составляла всего 1–2 % от использованной дозы.

Фибриновый клей/гемостатическое средство метаболизируется так же как эндогенный фибрин, за счёт фибринолиза и фагоцитоза.

В качестве вспомогательного средства для поддержания гемостаза при хирургических операциях в случаях, когда стандартные хирургические методы недостаточно эффективны, в том числе для поддержания гемостаза при наложении швов при оперативных вмешательствах на сосудах и герметизации швов на твёрдых мозговых оболочках.

Внутрисосудистое введение препарата запрещено.

Повышенная чувствительность к активным компонентам или любому вспомогательному веществу.

При эндоскопических процедурах не следует наносить препарат с помощью распыляющего устройства.

Применение препарата при лапароскопии описано в разделе «Меры предосторожности».

Запрещается использовать препарат для герметизации линии шва на твёрдых мозговых оболочках, если после сшивания имеются разрывы, превышающие 2 мм. Запрещается использовать препарат в качестве клея для крепления пластыря на твёрдых мозговых оболочках.

Запрещается использовать препарат в качестве герметика, когда не представляется возможным наложить шов на твёрдую мозговую оболочку.

Контролируемые клинические исследования безопасности применения фибринового клея/гемостатического средства во время беременности или в период лактации не проводились. Экспериментальных данных недостаточно для оценки репродуктивной безопасности препарата, влияния препарата на эмбриональное развитие и внутриутробное состояние плода, течение беременности и пери- и постнатальный период. Поэтому, у беременных и кормящих грудью препарат можно применять только в случае крайней необходимости.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, способа введения и лекарственной формы.

Краткая информация по безопасности

Повышенная чувствительность или аллергические реакции (среди которых могут быть отёк Квинке, жжение и острая боль в месте нанесения, бронхоспазм, озноб, покраснение, генерализованная крапивница, головная боль, сыпь, гипотензия, заторможенность, тошнота, возбуждённость, тахикардия, сдавление в груди, зуд, рвота, хрипы) могут возникать в редких случаях у пациентов, получающих лечение герметиками/гемостатическими средствами, содержащими фибрин. В отдельных случаях тяжесть этих реакций может приводить к анафилактическому шоку. В частности, такие реакции могут возникать при многократном нанесении препарата или при назначении препарата пациентам с повышенной чувствительностью к компонентам препарата. Антитела к компонентам препаратов фибрина и герметикам/гемостатическим средствам появляются крайне редко.

Непреднамеренное внутрисосудистое введение препарата может привести к эмболии и синдрому диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, также имеется риск развития анафилактического шока (см. раздел «Меры предосторожности»).

Имелись случаи развития угрожающей жизни воздушной или газовой эмболии при распылении препарата при помощи распыляющих устройств, оборудованных регулятором давления. Данное явление вероятно связано с использованием распыляющих устройств при более высоком давлении, и/или более близкого расстояния от наконечника до поверхности ткани, чем рекомендовано.

Сведения по безопасности относительно трансмиссивных агентов описаны в Разделе «Меры предосторожности».

При использовании препарата в некоторых случаях возможно развитие ряда нежелательных побочных реакций. Частота развития нежелательных побочных реакций оценивается в соответствии со следующей классификацией: очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до <1/10); нечастые (от ≥1/1000 до <1/100); редкие (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным). Приведённые нежелательные реакции в забрюшинной и внутрибрюшинной хирургии и в нейрохирургии были частыми (определены как ≥1/100, <1/10). Частота всех нежелательных реакций в сосудистой хирургии была определена как нечастая (≥1/1000, <1/100). В пределах каждой категории по частоте развития нежелательных побочных эффектов представлены в порядке уменьшения частоты их развития.

Нежелательные реакции в забрюшинной и внутрибрюшинной хирургии

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — абдоминальный абсцесс.

Нежелательные реакции в сосудистой хирургии

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — инфекция имплантата, стафилококковая инфекция.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто — гематома.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: нечасто — периферический отёк.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — сниженный гемоглобин.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — кровотечение в месте надреза; непроходимость сосудистого трансплантата; рана; гематома после вмешательства; постоперационное осложнение на раневой поверхности.

Нежелательные реакции в нейрохирургии

Инфекции и инвазии: часто — менингит.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — внутричерепная гипотензия (истечение спинномозговой жидкости); ликворинорея; головная боль; гидроцефалия; субдуральная гигрома.

Нарушения со стороны сосудов: часто — гематома.

Описание отдельных нежелательных реакций

Частота возникновения нежелательных реакций в забрюшинной или внутрибрюшинной хирургии

По оценке исследователей, среди 135 пациентов, на которых проводились забрюшинные и внутрибрюшинные хирургические операции (67 пациентам был назначен препарат и 68 пациентов были в контрольной группе), не было отмечено нежелательных реакций, имевших причинно-следственную связь с назначенной исследуемой терапией. Тем не менее, 3 случая серьёзного нежелательного явления (один абдоминальный абсцесс в группе, которой был назначен препарат, и один абдоминальный и один внутритазовый абсцесс в контрольной группе) были признаны спонсором возможно связанными с изучаемым лечением.

Нежелательные реакции в сосудистой хирургии

В контролируемом исследовании среди 147 пациентов, которым проводились манипуляции с сосудистыми имплантатами (75 пациентам назначался препарат и 72 были в контрольной группе), у 16 пациентов были зафиксированы случаи тромбоза/закупоривания имплантата во время проведения исследования. Явления были равномерно распределены между группами лечения, по 8 в группе, где назначался препарат, и в контрольной группе.

Нежелательные реакции в нейрохирургии

В контролируемом исследовании среди 139 пациентов, которым проводились элективные нейрохирургические манипуляции (89 пациентам назначался препарат и 50 пациентов в контрольной группе), у 7 пациентов, которым назначался препарат, были зафиксированы девять нежелательных явлений, которые возможно связаны с применением данного препарата во время исследования. Эти явления включали внутричерепную гипотензию (истечение спинномозговой жидкости), ликворинорею, менингит, головную боль, гидроцефалию, субдуральную гигрому и гематому.

Частота возникновения истечения спинномозговой жидкости и инфицирования места хирургического вмешательства изучались как конечные точки безопасности. Спустя 30 дней после операции частота инфицирования места хирургического вмешательства была одинакова в двух группах. Постоперационное излияние спинномозговой жидкости наблюдалось в течение 30 дней с начала лечения у 4/89 (4,5 %) пациентов, которым назначали препарат (два случая излияния спинномозговой жидкости с нарушением заживления раны и два случая ринореи), и у 1/50 (2,0 %) пациентов, которым накладывали дополнительно традиционные швы.

Медицинским специалистам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную информационную систему. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск при использовании лекарственного препарата.

О случаях передозировки препарата не сообщалось.

Специальных исследований взаимодействия препарата с другими лекарственными препаратами не проводилось. Тем не менее, по аналогии с препаратами или растворами, содержащими тромбин, компоненты препарата могут быть денатурированы при взаимодействии со спиртовыми растворами, растворами, содержащими йод или тяжёлые металлы (например, антисептические растворы). Подобные вещества необходимо полностью удалить перед нанесением препарата.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

• Только для нанесения на повреждённые кожные покровы. Запрещается внутрисосудистое введение.
• При непреднамеренном внутрисосудистом введении препарата возможно развитие тромбоэмболических осложнений, угрожающих жизни пациента.

Жизнеугрожающая газовая или воздушная эмболия могут развиваться при использовании распылителей, имеющих регуляторы давления для нанесения препарата. Данное явление вероятно связано с использованием распыляющих устройств при более высоком давлении, и/или более близкого расстояния от наконечника до поверхности ткани, чем рекомендовано. Наносить препарат с помощью распыления следует только в тех случаях, когда возможно точно контролировать расстояние, с которого проводится распыление, особенно во время лапароскопии. Расстояние до ткани и давление при распылении должны соответствовать нормам, рекомендованным производителем (давление и расстояние см. в инструкции по применению соответствующей лекарственной формы). Во время распыления препарата необходимо контролировать изменения артериального давления, пульса, насыщения крови кислородом и парциального давления CO₂ в выдыхаемом воздухе в связи с возможным развитием воздушной или газовой эмболии.

При использовании дополнительных наконечников с этим препаратом необходимо соблюдать инструкции по применению наконечников. Устройство для нанесения препарата и специальные наконечники поставляются раздельно.

Перед применением препарата следует принять меры предосторожности для защиты участков, которые не должны обрабатываться препаратом, с целью предотвращения нежелательной адгезии тканей в этих участках.

• Препарат следует наносить тонким слоем. Чрезмерное утолщение сгустка может негативно влиять на гемостатическую эффективность препарата и процесс заживления раневой поверхности.
• Отсутствуют статистически достоверные результаты исследований, поддерживающие применение данного препарата для соединения тканей, в нейрохирургии, при введении через гибкий эндоскоп для остановки кровотечения или при желудочно-кишечных анастомозах.

Как при использовании любого, содержащего белок, препарата, могут развиться реакции повышенной чувствительности или аллергические реакции, включая: крапивницу, генерализованные высыпания на коже, стеснение в груди, свистящее дыхание, снижение артериального давления и анафилаксию. При появлении данных симптомов применение препарата должно быть немедленно прекращено. В случае развития шока должна быть назначена стандартная противошоковая терапия.

Одновременное использование препарата для герметизации линии швов на твёрдой мозговой оболочке с применением имплантатов из синтетических материалов или соответствующих пластырей в клинических исследованиях не изучалось.

Использование препарата у пациентов, перенёсших лучевую терапию в течение 7 дней после операции, не изучалось. Неизвестно, может ли лучевая терапия повлиять на эффективность фибринового герметика при использовании для уплотнения линии шва при закрытии твёрдой мозговой оболочки.

Перед применением препарата для уплотнения линии шва твёрдой мозговой оболочки должен быть обеспечен полный гемостаз.

Использование препарата в качестве герметика при трансфеноидальных и отоневрологических операциях не изучалось.

Для предотвращения передачи инфекции вследствие применения препаратов, полученных из крови или плазмы человека, предприняты стандартные меры, а именно: отбор доноров, скрининг отдельных образцов крови и пулов плазмы на специфические маркёры инфекции, и включение в производство эффективных этапов инактивации/удаления вирусов. Однако при использовании препаратов из крови или плазмы крови, нельзя полностью исключить вероятность переноса инфекции. Это относится и к неизвестным, и к уже известным вирусам и другим возбудителям.

Предпринятые в ходе производства препарата меры эффективны в отношении оболочечных вирусов, таких как: ВИЧ, вирус гепатита С и вирус гепатита В, а также безоболочечного вируса гепатита A. В то же время, стандартных мер может быть недостаточно для профилактики передачи безоболочечных вирусов, таких как парвовирус B19, который может представлять опасность для беременных женщин (инфицирование плода) и пациентов с иммунодефицитом или повышенным эритропоэзом (например, при гемолитической анемии).

При каждом применении препарата настоятельно рекомендуется записывать ФИО пациента и серию препарата для сохранения взаимосвязи между пациентом и номером серии препарата.

Специальные указания по хранению препарата

Флаконы хранить в вертикальном положении.

В замороженном состоянии продукт хранить при температуре не выше минус 18 °C. Хранить флаконы в пачке для защиты от света. Повторно не замораживать.

После размораживания закрытые флаконы хранить при температуре от 2 до 8 °C в защищённом от света месте не более 30 дней без повторного замораживания в течение этого периода.

Сразу после размораживания дата размораживания и информация о новом сроке годности при температуре от 2 до 8 °C должна быть нанесена на коробку, но он не должен превышать срока годности, указанного производителем на упаковке и этикетке. По истечении этого срока препарат должен быть использован или утилизирован.

Растворы тромбина и фибриногена, входящие в состав препарата, стабильны при комнатной температуре в течение 24 часов, однако, как только растворы переносят в устройство для нанесения препарата, они должны быть использованы немедленно.

Не допускается хранение препарата в холодильнике после того, как препарат достиг комнатной температуры.

Необходимо утилизировать неиспользованный продукт после 24 часов хранения при комнатной температуре.

Не применимо.

• АТХ

  B02BC30

• Коды МКБ 10

  T81.0 Кровотечение и гематома, осложняющие процедуру, не классифицированные в других рубриках

  Z42 Последующая помощь с применением восстановительного хирургического вмешательства

  Z51.8 Другой уточнённый вид медицинской помощи

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)