Финголимод

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. В наномолярных концентрациях финголимодфосфат связывается с S1Р-рецепторами 1, 3 и 4 типов на поверхности лимфоцитов и быстро проникает в центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер, связываясь с S1Р-рецепторами 1, 3 и 5 типов на поверхности нейронов. Связываясь с S1Р-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов.

Перераспределение лимфоцитов приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации центральной нервной системы, в том числе воспалительными клетками Тh17, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

В течение 4–6 часов после однократного приёма препарата в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75 % от исходного значения. При длительном ежедневном применении препарата количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30 % от исходного значения. У 18 % пациентов отмечалось (по крайней мере, однократное) снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приёме препарата снижение количества лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство T- и B-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15–20 % T-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.

В течение нескольких дней после прекращения приёма препарата в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после прекращения лечения. Постоянный приём финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80 % от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение частоты сердечных сокращений и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение 6 часов после приёма препарата (среднее снижение на 12–13 ударов в минуту), и 70 % отрицательного хроноторопного эффекта достигается в первый день применения. Частота сердечных сокращений возвращалась к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата. Автономные функции сердца, в том числе циркадианная вариабельность частоты сердечных сокращений и реакция на физическую нагрузку не изменяются под влиянием финголимода. В начале применения финголимода отмечается увеличение числа предсердных экстрасистол, не сопровождающееся увеличением частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмии или эктопий. Не отмечено влияния финголимода на уменьшение сердечного выброса. Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное финголимодом, может быть купировано применением атропина, изопреналина или сальметерола. Однократное и многократное применение финголимода в дозах 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не ассоциировалось с определяемым увеличением сопротивляемости дыхательных путей по значению ОФВ1 и средней объёмной скорости выдоха на уровне 25–75 % от ФЖЕЛ. Отмечалось, однако, дозозависимое увеличение сопротивляемости дыхательных путей при однократном применении финголимода в дозе более 5 мг, превышающей рекомендованную более чем в 10 раз. Многократное применение финголимода в дозах 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не ассоциируется с уменьшением оксигенации, уменьшением сатурации кислорода при физической нагрузке или увеличением реактивности дыхательных путей к метахолину. У пациентов, получавших финголимод, отмечался нормальный бронходилатационный ответ на применение ингаляционных бета-агонистов.

При применении у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (средний балл по шкале инвалидности — EDSS (Expanded Disability Status Scale — Расширенная Шкала Оценки Степени Инвалидизации) — 2) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54 %. При приёме препарата у 70 % пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2-х лет (по сравнению с 45,6 % в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении препарата достоверно увеличивалось время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтверждённого прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты магнитно-резонансной томографии головного мозга пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в центральной нервной ситеме, размеров и количества очагов демиелинизации).

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимодфосфата.

Абсорбция

При приёме внутрь всасывается ≥85 % дозы. Всасывание финголимода происходит медленно (время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 12–16 часов). Абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 93 %. Равновесная концентрация (C_ss) в плазме крови достигается в течение 1–2 месяца регулярного приёма финголимода (1 раз в сутки). C_ss финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приёма. После многократного приёма 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.

Пища не влияет на максимальную плазменную концентрацию (C_max) или экспозицию AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») финголимода или финголимодфосфата.

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86 %). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17 %). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99 %). Связь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объём распределения (V_d) около 1 200 ±  260 л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с ремитирующим рассеянным склерозом, получавшим финголимод в дозе 0,5 мг в равновесном состоянии, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости было в 10 000 раз меньше принятой дозы (0,5 мг).

Метаболизм

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)- энантиомера финголимодфосфата, и за счёт окислительной биотрансформации главным образом изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградации аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида.

После однократного приёма внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизменённый финголимод (23,3 %), финголимодфосфат (10,3 %), неактивные метаболиты (M3 — кислый карбоксильный метаболит (8,3 %), конъюгаты метаболитов с церамидом M29 (8,9 %) и M30 (7,3 %)).

Элиминация

Плазменный клиренс финголимода 6,3 ±  2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (T_½) — 6–9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения.

После приёма внутрь около 81 % дозы выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. Неизменённые финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2,5 % от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89 % дозы препарата.

Фармакокинетика в отдельных случаях

Пол и этническая принадлежность

Пол и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек тяжёлой степени приводит к повышению C_max и AUC финголимода на 32 % и 34 %, финголимодфосфата — на 25 % и 14 %.

Нарушение функции печени

Однократное применение финголимода в дозе 1 или 5 мг у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степеней (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести период полувыведения остаётся неизменным, с нарушением средней и тяжёлой степени — увеличивается на 49–50 %. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) C_max финголимодфосфата снижалась на 22 %, а AUC увеличивалась на 38 %. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степеней тяжести фармакокинетика финголимодфосфата не оценивалась.

Пожилые пациенты

Механизм выведения финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется. Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Пациенты младше 18 лет

Безопасность и эффективность применения финголимода у пациентов младше 18 лет не изучена. Применение препарата не показано у пациентов младше 18 лет.

Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) — для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

• Повышенная чувствительность к финголимоду;
• выявленный иммунодефицитный синдром;
• повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпроментированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом;
• активные фазы тяжёлых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулёз);
• выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи;
• нарушение функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Сахарный диабет (риск развития макулярного отёка); наличие увеита в анамнезе; возраст старше 65 лет (ограниченное количество данных по применению).

Брадиаритмия

В связи с риском развития серьёзных нарушений ритма финголимод не следует применять у пациентов с AV блокадой 2-й степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусного узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжёлым нелеченым синдромом апноэ во сне, финголимод не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение финголимода приводит к снижению частоты сердечных сокращений и таким образом удлинению интервала QT, финголимод не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTс > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины). При необходимости применения финголимода у пациентов данной категории необходима консультация кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно, до утра следующего дня.

Также следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений в покое, менее 55 уд/мин (низкая частота сердечных сокращений, не связанная с нарушениями функции сердца), при одновременном применении β-адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе.

Применение при беременности

Перед началом лечения финголимодом врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о серьёзном риске для плода и необходимости применения эффективной контрацепции в течение 2–3 месяцев после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения финголимода и сохраняющимся риском для плода.

Необходимо исключить беременность до начала лечения финголимодом. В случае если беременность диагностирована во время его применения, терапию необходимо отменить. Доступные данные позволяют предположить, что применение финголимода у мужчин не ассоциировано с увеличением риска развития токсических эффектов в отношении плода. Согласно результатам экспериментальных исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно.

При применении финголимода в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время нет данных о влиянии финголимода на формирование сердечно-сосудистой системы человека, данные по его применению во время беременности крайне ограничены. В клинических исследованиях сообщалось о 20 случаях беременности у пациенток, получавших финголимод, но эти данные недостаточны для оценки безопасности применения финголимода у пациентов данной категории.

Нет данных о влиянии финголимода на родовую деятельность и исход родов.

Применение в период грудного вскармливания

В доклинических исследованиях финголимод проникал в молоко лактирующих животных. Нет данных о влиянии финголимода на детей, получающих его с грудным молоком, а также на влияние терапии финголимодом на продукцию грудного молока у человека. Учитывая, что многие лекарственные препараты приникают в грудное молоко, а также теоретическую возможность развития серьёзных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко женщин, принимающих финголимод, следует прекратить грудное вскармливание.

Рекомендуемая доза составляет 500 мкг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от приёма пищи. Лечение длительное.

Пациентам с AV блокадой высокой степени или синдромом слабости синусового узла, с низкой частотой сердечных сокращений (<55 уд/мин) в покое или при одновременном приёме β-адреноблокаторов необходимо обеспечить наблюдение в течение 6 часов после начала лечения для подтверждения хорошей переносимости препарата.

Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом финголимодом.

При прекращении приёма необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после последнего применения финголимода. Поскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1–2 месяцев после прекращения приёма финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Ниже представлены нежелательные явления, выявленные в результате трёх клинических исследований у 2 431 пациента с РРС. При применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьёзные нежелательные явления: инфекции, макулярный отёк и преходящая AV блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота ≥10 %) при применении финголимода в дозе 0,5 мг наблюдались головная боль, повышение активности печёночных трансаминаз, диарея, кашель, грипп, синусит и боль в спине. Самой частой причиной (частота >1 %) прекращения терапии финголимодом в дозе 0,5 мг являлось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (2,2 %).

Ниже представлены нежелательные явления в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о нежелательных явлениях поступают в добровольном порядке из популяции неопределённой численности, оценить частоту их встречаемости не представляется возможным, в связи с чем для данных нежелательных явлений указано: частота неизвестна. Нежелательные явления сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы нежелательные явления располагаются в порядке убывания степени тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — грипп, синусит; часто — бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, например опоясывающий лишай, отрубевидный лишай; нечасто — пневмония¹.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна — гиперчувствительность, сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — лимфопения, лейкопения.

Со стороны психики

Часто — депрессия; нечасто — сниженное настроение.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — головокружение, мигрень; редко — синдром обратимой задней энцефалопатии.

Со стороны органа зрения

Часто — нечёткость зрения; нечасто — макулярный отёк.

Со стороны сердца

Часто — брадикардия, AV блокада.

Со стороны сосудов

Повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — кашель; часто — одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — экзема, алопеция, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — боль спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — астения.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — повышение активности печёночных ферментов (ACT, ГГT, ACT); часто — повышение концентрации триглицеридов крови; нечасто — нейтропения.

Инфекции

При применении финголимода в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с РРС общая частота инфекций (65,1 %) была сходной с таковой в группе плацебо. Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония. Частота серьёзных инфекций в группе пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, была равна 1,6 %, в группе применения плацебо — 1,4 %.

Имеются данные о крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом Varicella Zoster, у пациентов, одновременно получавших длительную терапию глюкокортикостероидами (более 5 дней) с целью лечения рецидивов РРС, однако причинно-следственная связь между лечением и летальным исходом не установлена. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение 5 дней), не отмечалось повышение частоты инфекций по сравнению с группой плацебо.

Имеются также данные о других крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом герпеса, однако причинно-следственная связь между летальными исходами и применением финголимода не установлена.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 до 5 мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечались случаи развития атипичных неврологических поражений, такие как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит)-подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При лечении финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Имеются единичные сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0,5 мг.

Макулярный отёк

При применении финголимода в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отёка макулы составляла 0,54 %. В большинстве случаев развитие макулярного отёка наблюдалось в течение 3–4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отёк макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отёк сопровождался нечёткостью или снижением остроты зрения. При прекращении лечения в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Частота развития макулярного отёка повышалась при наличии в анамнезе увеита.

Брадиаритмия

В клинических исследованиях в начале лечения финголимодом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение частоты сердечных сокращений и замедление AV проводимости. При этом максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение 6 часов после приёма финголимода (среднее снижение на 12–13 уд/мин), и 70 % отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения.

В клинических исследованиях в начале терапии финголимодом в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС AV блокада I степени (удлинение времени проведения импульса на ЭКГ) наблюдалась у 4,7 % пациентов (1,6 % в группе плацебо). AV блокада II степени была выявлена у менее чем 0,2 % пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационном периоде, как правило, были транзиторными и бессимптомными, не требовали терапии и разрешались в течение первых 24 часов после начала лечения. У некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение артериального давления, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 часов. В пострегистрационном периоде описаны отдельные случаи полной AV блокады после приёма первой дозы финголимода, которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались. Хотя в большинстве случаев для купирования данных нежелательных реакций не требовалось медицинское вмешательство, в одном случае в клиническом исследовании у пациента, получавшего финголимод в рекомендуемой дозе, бессимптомная AV блокада II степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина.

Отмечены случаи асистолии и необъяснимой внезапной смерти после первого приёма финголимода, однако связь между приёмом и данными событиями не доказана.

Дыхательная система

В клиническом исследовании после первого месяца применения финголимода в дозе 0,5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей ОФВ за 1-ю секунду и диффузионной способности лёгких по углероду монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей. Снижение DLCO к 24-му месяцу применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3 % в сравнении с 2,7 % в группе плацебо.

Повышение артериального давления

В клинических исследованиях при применении финголимода в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение сАД в среднем на 3 мм рт.ст. и дАД на 1 мм рт.ст. Повышение артериального давления наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение артериального давления отмечалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе (3,3 % в группе плацебо). По данным пострегистрационных наблюдений, артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и в некоторых случаях требовала применения гипотензивных средств или прерывания лечения.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности печёночных трансаминаз (преимущественно АЛТ). При рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в ≥ 3 раза выше ВГН и в 1,8% случаев — в ≥ 5 ВГН по сравнению с группой плацебо, где данные показатели составили 1,9 и 0,9% соответственно. В большинстве случаев повышение активности АЛТ наблюдалось в течение первых 6–9 месяцев терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности АЛТ отмечалось после возобновления терапии финголимодом.

Нормализация активности AЛT в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приёма финголимода. У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥ 5 ВГН, продолжавших лечение, нормализация активности AЛT произошла приблизительно через 5 месяцев терапии.

Лимфомы

По данным клинических и пострегистрационных исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие лимфом, как B-клеточных, так и T-клеточных. Частота развития лимфом составляет 3 случая на 10 000 человеко-лет (против 1,9 случая на 10 000 человеко-лет в общей популяции).

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококковых инфекций, в том числе изолированные случаи развития криптококкового менингита.

Гемофагоцитариый синдром

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарпый синдром — состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Симптомы

Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный приём финголимода в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением лёгкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта.

Финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение частоты сердечных сокращений обычно отмечается в течение одного часа после приёма первой дозы и достигает максимума в течение 6 часов. Имеются сообщения о замедлении AV проведения и отдельные сообщения о преходящих случаях AV блокады со спонтанным разрешением.

Лечение

В случае передозировки при приёме первой дозы финголимода важно выявить проявления брадикардии, при этом может потребоваться проведение мониторинга до утра следующего дня. Необходимо регулярно измерять частоту сердечных сокращений и артериальное давление, а также проводить ЭКГ. Если через 6 часов после первого приёма частота сердечных сокращений составляет <45 уд/мин или проявились ЭКГ-признаки ≥2-й степеней AV блокады, или QT-интервал составил ≥500 мсек, то следует продлить мониторинг в течение ночи до исчезновения признаков нарушения сердечного ритма. При возникновении AV блокады III степени в любое время суток необходимо обеспечить мониторирование в течение ночи. Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

Фармакодинамическое взаимодействие

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами (в том числе глюкокортикостероидами) и иммуномодуляторами.

Поскольку глюкокортикостероиды обладают иммунодепрессивным действием, продолжительность лечения и их дозу при одновременном применении с финголимодом следует корректировать, основываясь на клинических данных. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение пяти дней), не отмечалось повышение частоты инфекций.

Необходимо с осторожностью применять финголимод у пациентов, получавших ранее в течение длительного времени такие препараты, как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон.

Ограничен опыт применения финголимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, БКК, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими лекарственными средствами, которые могут снижать частоту сердечных сокращений (например дигоксин). Применение этих препаратов в комбинации с финголимодом может сопровождаться развитием выраженной брадикардии и блокады сердца. При приёме финголимода в комбинации с атенололом частота сердечных сокращений дополнительно снижается на 15 % (при приёме с дилтиаземом такого эффекта не наблюдается). Ввиду мощного сочетанного влияния на частоту сердечных сокращений, финголимод не рекомендуется применять у пациентов, в настоящее время получающих эти препараты. Если предполагается лечение финголимодом, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию лекарственными препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений, или проведение соответствующего мониторинга.

Применение финголимода у пациентов, получающих антиаритмические средства IА класса (например хинидин, прокаинамид) или III класса (например амиодарон, соталол), не изучалось. Поскольку при применении антиаритмических препаратов IA и III классов возможно развитие брадиаритмии, финголимод не следует применять вместе с данными противоаритмическими средствами.

Фармакокинетическое взаимодействие

Финголимод первично метаболизируется с участием цитохрома P450 4F2 и, возможно, других изоферментов CYP4F. In vitro в гепатоцитах в случае значительного индуцирования изофермент CYP3A4 также может участвовать в метаболизме финголимода. В связи с вышесказанным, влияние финголимода и финголимода фосфата на клиренс лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью основных изоферментов CYP, маловероятно.

Влияние финголимода и финголимода фосфата на метаболизм одновременно применяемых лекарственных препаратов

Исследования in vitro показали, что финголимод и фингоголимода фосфат почти или вовсе не способны подавлять активность изоферментов цитохрома P450 человека (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 или 4A9/11). Таким образом, снижение клиренса препаратов, метаболизирующихся главным образом основными изоферментами цитохрома P450, в присутствии финголимода и финголимода фосфата клинически маловероятно.

Способность финголимода и финголимода фосфата индуцировать свой собственный метаболизм и/или метаболизм одновременно применяемых лекарственных средств

В исследованиях in vitro финголимод не индуцировал мРНК изоферментов цитохрома 3A4, 1A2, 4F2 и ABCB1 (Р-gp), а также активность изоферментов цитохрома 3A, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 4F2; финголимода фосфат не обладал индуцирующим действием в отношении изоферментов цитохрома. Таким образом, повышение активности различных изоферментов цитохрома P450 и ABCB1 в присутствии финголимода маловероятно.

Транспортные белки

Финголимод, вероятно, не нарушает всасывание и выведение из клетки лекарственных средств и других веществ, являющихся субстратами основных транспортных белков.

Циклоспорин

Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае однократного или многократного применения не менялась.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение финголимода в дозе 0,5 мг/сут и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел) не приводит к изменению эффектов пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований, воздействие пероральных контрацептивов, содержащих прогестагены, на финголимод не ожидается.

Кетоконазол

В случае одновременного применения кетоконазола (в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесного состояния) и финголимода (в дозе 5 мг однократно) отмечалось умеренное увеличение AUC финголимода и финголимода фосфата (в 1,7 раза).

Изопреналин, атропин, атенолол и дилтиазем

Одновременное применение изопреналина или атропина не оказывало влияние на экспозицию финголимода и финголимода фосфата. Одновременное применение атенолола и дилтиазема не влияло на фармакокинетику финголимода или финголимода фосфата.

Карбамазепин

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и 2 мг финголимода однократно оказывало слабое влияние на AUC финголимода и финголимода фосфата, с уменьшением данного показателя приблизительно на 40 %. Одновременное применение карбамазепина с финголимодом может снижать эффективность последнего.

Потенциальные взаимодействия

В клинических исследованиях у пациентов с РРС не отмечалось значительное влияние флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы изофермента CYP2D6) на концентрацию финголимода или финголимода фосфата. Баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, глюкокортикостероиды и пероральные контрацептивы не оказывали клинически значимое влияние на концентрацию (≤ 20 %) финголимода и финголимода фосфата.

Вакцинация

Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении финголимода не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами. Во время терапии финголимодом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения вакцинация может быть менее эффективной.

Ключевым фармакодинамическим эффектом финголимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20–30 % от их исходного количества, обусловленное обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях.

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови, количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных популяций лимфоцитов у пациентов, получающих лечение.

У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объёмов крови (вследствие снижения количества циркулирующих лимфоцитов). Перед началом терапии финголимодом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного на протяжении последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии.

Инфекции

Необходимо отложить начало лечения финголимодом у пациентов с тяжёлым инфекционным заболеванием в активной фазе до разрешения данного состояния. Поскольку при применении финголимода возможно повышение риска развития инфекций, в том числе оппортунистических, во время лечения у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия.

Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 месяцев, поэтому в этот период необходимо сохранять насторожённость в отношении развития инфекций. Пациентов, получающих терапию финголимодом, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции.

При развитии тяжёлых инфекций на фоне терапии лечение финголимодом необходимо прекратить. Возобновлять лечение следует только если польза от терапии превышает возможный риск.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ — оппортунистическое инфекционное заболевание, вызванное JC-вирусом, с возможным летальным исходом или развитием тяжёлой инвалидизации. Развитие ПМЛ возможно только при инфицировании JC-вирусом. При проведении анализа на наличие JC-вируса необходимо принять во внимание, что влияние лимфопении на точность результатов тестирования на наличие антител к JC-вирусу у пациентов, получавших терапию финголимодом, не изучалось. Стоит отметить также, что отрицательный результат анализа на наличие JC-вируса не исключает возможности развития JC-инфекции в последующем. Перед назначением финголимода необходимо получить результаты МРТ за предшествующие первому применению финголимода 3 месяцев. При проведении плановых МРТ-исследований, частота проведения которых определяется стандартами диагностики и контроля течения рассеянного склероза, следует сохранять насторожённость в отношении данных, которые позволяют заподозрить ПМЛ. Таким образом, проведение МРТ считается приоритетным методом диагностики у пациентов с высоким риском развития ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует немедленно провести диагностическую МРТ и приостановить лечение финголимодом до исключения диагноза ПМЛ.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококкового менингита. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие данного состояния, следует незамедлительно провести соответствующие диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза следует начать соответствующее лечение.

Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтверждённых данных о перенесённой ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella zoster (VZV), до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV. В случае отсутствия антител к вирусу VZV следует провести полный курс вакцинации до начала терапии финголимодом. При этом начало лечения следует отложить на 1 месяц для развития полного иммунного ответа на вакцинацию.

Макулярный отёк

Поскольку на фоне терапии финголимодом в рекомендованной дозе у 0,5 % пациентов отмечалось развитие отёка макулы с/без клинических симптомов преимущественно в первые 3–4 месяцев лечения, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование через 3–4 месяца после начала терапии.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отёка. Поскольку применение финголимода у пациентов с РРС и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, у пациентов с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии финголимодом.

При выявлении нарушений зрения на фоне терапии финголимодом, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отёка макулы лечение финголимодом следует прекратить. Возобновление терапии финголимодом после развития отёка макулы не изучено. Риск развития повторного отёка макулы при возобновлении терапии финголимодом не изучался. Возобновлять лечение следует, только если польза от терапии превышает возможный риск для пациента.

Сахарный диабет

Исследований по применению финголимода у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении финголимода у пациентов данной категории из-за риска развития макулярного отёка, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.

Брадиаритмия

В связи с риском развития серьёзных нарушений ритма сердца финголимод не следует применять у пациентов с AV блокадой II степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусного узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемым повышением артериального давления или тяжёлым нелеченым синдромом апноэ во сне, финголимод не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение финголимода приводит к снижению частоты сердечных сокращений и, таким образом к удлинению интервала QT, его не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (женщины) или >450 мс (мужчины). При необходимости применения финголимода у пациентов данной категории следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно до утра следующего дня.

После приёма первой дозы финголимода рекомендовано наблюдение пациентов в течение 6 часов, включающее измерение частоты сердечных сокращений и артериального давления каждый час, для исключения проявлений брадикардии. Всем пациентам следует провести ЭКГ-исследование до начала приёма финголимода и в течение 6-часового периода мониторинга.

При развитии брадиаритмии на фоне терапии финголимодом при необходимости должны быть начаты соответствующие мероприятия, пациенту обеспечено наблюдение вплоть до купирования данного нарушения. При необходимости лекарственной терапии в период мониторинга после приёма 1-ой дозы необходимо продлить наблюдение по меньшей мере до утра следующего дня и повторить обследование после приёма 2-ой дозы финголимода.

Дополнительное наблюдение также требуется в следующих случаях:

• если частота сердечных сокращений через 6 часов после приёма финголимода <45 уд/мин, или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;
• при впервые возникшей AV блокаде II степени или выше, по данным ЭКГ, через 6 часов после приёма финголимода;
• если интервал QTc на ЭКГ составляет ≥500 мсек.

При возобновлении терапии финголимодом необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приёма первой дозы, в случае перерыва терапии:

• хотя бы на 1 день в течение первых 2 недель терапии;
• более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
• более чем на 2 неделе после того, как лечение продолжалось более месяца.

Целесообразно избегать применения финголимода у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в частности гипокалиемией, гипомагниемией или врождённым удлинением интервала QT.

Всем пациентам необходимо провести ЭКГ-исследование до начала терапии финголимодом и в конце 6-часового периода мониторинга.

У пациентов, получавших лечение финголимодом, зарегистрированы очень редкие случаи инверсии зубца T на ЭКГ. В случае выявления инверсии зубца T необходимо исключить наличие у пациента других признаков ишемии миокарда. При подозрении на ишемию миокарда рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Интервал QТ

При применении финголимода в дозах 1,25 или 2,5 мг в равновесном состоянии отмечалось удлинение интервала QTcI (корректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных индивидуального пациента) до 90 % (ДИ: ≤13 мс). Не выявлено зависимости возникновения удлинения интервала QTcI от дозы финголимода и длительности терапии. Следует избегать применения препаратов, удлиняющих интервал QTc, у пациентов с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В клинических и пострегистрационных исследованиях отмечены редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении финголимода в дозе 0,5 мг со следующей симптоматикой: интенсивная головная боль с внезапным началом, сопровождающаяся тошнотой и рвотой, нарушением сознания, расстройством зрения и судорогами. Состояние, как правило, обратимо, но может привести к ишемическому или геморрагическому инсульту, поэтому запоздалая диагностика и отсрочка начала коррекции состояния может привести к неврологическим последствиям. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии приём финголимода следует прекратить.

Ранее проводившееся лечение иммунодепрессантами и лекарственными средствами, модифицирующими течение заболевания

При замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение финголимодом, следует принимать во внимание механизм действия ранее применяемого лекарственного средства, а также учитывать его T_½ во избежание развития суммарного угнетающего эффекта на иммунную систему. При этом следует учитывать риск реактивации заболевания. Перед началом терапии финголимодом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного после отмены предшествующей терапии, дабы убедиться в прекращении её угнетающего эффекта на иммунную систему (например цитопении).

Интерферон-бета и глатирамера ацетат

У пациентов, получавших ранее лечение интерфероном-бета или глатирамера ацетатом, лечение финголимодом может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных лекарственных средств.

Натализумаб и терифлуномид

В связи с длительным T_½ натализумаба и терифлуномида следует соблюдать осторожность при смене терапии данными препаратами на лечение финголимодом из-за риска развития суммарного угнетающего воздействия на иммунную систему. Перед началом применения финголимода после окончания терапии натализумабом или терифлуномидом требуется проведение тщательной индивидуальной оценки состояния каждого пациента.

Как правило, для полного выведения натализумаба требуется 2–3 месяца с момента прекращения терапии. Выведение терифлуномида из плазмы крови медленное и может занимать от нескольких месяцев до 2 лет без проведения процедуры ускоренного выведения.

Алемтузумаб

В связи с механизмом действия алемтузумаба и его иммунодепрессивным эффектом применение финголимода после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для конкретного пациента.

Прекращение лечения финголимодом

После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока. При прекращении приёма финголимода необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после последнего применения финголимода. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1–2 месяцев после прекращения приёма финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения финголимодом.

Нарушения функции печени

Рекомендован контроль активности печёночных трансаминаз и концентрации билирубина на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии финголимодом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности печёночных трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12-й месяц лечения, а затем периодически. Повышение активности печёночных трансаминаз ≥5 ВГН требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение концентрации билирубина и активности ЩФ. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, тёмный цвет мочи), необходимо провести исследование активности печёночных ферментов, и при выявлении поражения печени прекратить приём финголимода.

Дыхательная система

Пациентам с подозрением на развитие нарушения со стороны дыхательной системы рекомендуется проведение спирометрии.

Пациентам, у которых на фоне применения финголимода возникают такие нежелательные явления, как головокружение и нарушение зрения, не следует управлять транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов. Необходим контроль состояния пациента в первые 6 часов после первого приёма финголимода перед началом управления транспортными средствами.

• АТХ

  L04AA27, L04AE01

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Код МКБ 10

  G35 Рассеянный склероз

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)