Флударабин

Флударабин — противоопухолевое средство, антиметаболит — фторированный нуклеотидный аналог видарабина, устойчив к аденозиндезаминазе. После ряда метаболических превращений подавляет рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведёт к нарушению синтеза ДНК.

После внутривенного введения флударабин быстро путём дефосфорилирования метаболизируется до 2-фтор-ара-АМФ, который в свою очередь рефосфорилируется до 2-фтор-ара-АТФ и обнаруживается в лейкозных клетках периферической крови и костного мозга.

Элиминация происходит в 3 фазы: I фаза с начальным периодом полувыведения (T_½) — 5 минут; II фаза с T_½ 1–2 часа; терминальная фаза с T_½ около 10 часов. 2-фтор-ара-АМФ выводится почками. T_½, плазменный клиренс и объём распределения (V_d) не зависят от дозы.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек отмечается снижение клиренса флударабина, что может потребовать коррекции дозы.

B-клеточный хронический лимфолейкоз (в случае недостаточной эффективности других алкилирующих цитостатических средств), неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности.

Гиперчувствительность, хроническая почечная недостаточность (клиренс менее 30 мл/мин), гемолитическая анемия, беременность, период лактации.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения флударабина при беременности не проведено.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие флударабина.

Флударабин может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения флударабином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего флударабин, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если флударабин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение флударабина у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения флударабина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции флударабина в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Внутривенно, инфузионно, в течение 30 минут, болюсно медленно. Содержимое флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. Полученный раствор дополнительно разбавляют 0,9 % раствором натрия хлорида: для внутривенного болюсного введения — в 10 мл, для внутривенной инфузии — в 100 мл.

Рекомендуемая доза флударабина фосфата составляет 25 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней при внутривенном введении.

Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.

Больным хроническим лимфолейкозом флударабин должен назначаться до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно — 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

У больных с неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности лечение флударабином рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественности, большинство больных получило не более 8 циклов лечения.

При лечении пероральной формой флударабина (таблетки) рекомендованная доза составляет 40 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.

Пациентам со сниженной функцией почек (при клиренсе креатинина 30–70 мл/мин) и лицам старше 70 лет дозу снижают на 50 %.

Со стороны организма в целом

Очень часто — повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость, присоединение вторичных, инфекций/оппортунистических-инфекций (например, реактивация латентных вирусов, в том числе вирусов герпеса и. Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; часто — озноб, недомогание, отёки; редко — лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).

Со стороны органов кроветворения

Очень часто — нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто — миелосупрессия.

У пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, в редких случаях наблюдался миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Со стороны иммунной системы

Нечасто — аутоиммунные нарушения (в том числе аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретённая гемофилия).

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — анорексия, стоматит, мукозит; нечасто — желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны обмена веществ

Нечасто — в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Часто — периферическая невропатия; нечасто — спутанность сознания; редко — возбуждение, судороги, кома.

Со стороны органа зрения

Часто — нарушения зрения; редко — неврит зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва и слепота.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто — кашель; нечасто — одышка, лёгочный фиброз, пневмонит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко — сердечная недостаточность, аритмии.

Со стороны мочевыделительной системы

Редко — геморрагический цистит.

Дерматологические реакции

Часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения флударабином.

Аллергические реакции

Редко — анафилактический шок.

Симптомы

Психомоторное возбуждение, головокружение, общая слабость, снижение артериального давления, тремор, тонико-клонические судороги, кома, коллапс, развитие атриовентрикулярной блокады, угнетение центральной нервной системы, остановка дыхания.

Лечение

При появлении первых признаков интоксикации введение препарата прекращают, пациента переводят в горизонтальное положение и проводят оксигенотерапию. Назначают симптоматическую терапию: противосудорожные средства, вазоконстрикторы (норэпинефрин, мезатон), при брадикардии — холинолитики (атропин), стимуляция выведения с помощью форсированного диуреза. При необходимости показано проведение искусственной вентиляции лёгких, реанимационных мероприятий. Диализ неэффективен.

Раствор для внутривенного введения несовместим в одном шприце с растворами других лекарственных средств.

Несовместим с 2-дезоксикоформицином (пентостатином) вследствие возможного тяжёлого поражения лёгких вплоть до летального исхода.

Терапевтическая эффективность препарата может быть снижена дипиридамолом и другими ингибиторами обратного захвата аденозина.

Урикозурические препараты повышают риск развития нефропатии.

В редких случаях у пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). При монотерапии флударабином МДС или ОМЛ не наблюдались.

Применение флударабина должно проводиться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

В период лечения необходим периодический контроль картины периферической крови, уровня мочевой кислоты в плазме крови, лабораторных показателей функции почек. В случае развития гемолиза терапию прекращают. Пациентам с риском развития синдрома лизиса опухоли требуется систематический контроль врача, особенно в течение первой недели лечения.

У пожилых больных может потребоваться снижение дозы (более вероятны возрастные нарушения функции почек). Флударабин назначают с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга, иммунодефицитом, оппортунистическими инфекциями, детям и пациентам с печёночной недостаточностью (эффективность и безопасность у детей, а также у пациентов с печёночной недостаточностью не изучена).

Пациентам, которые получали или получают флударабин, нуждающимся в гемотрансфузии, следует переливать только облучённую кровь, во избежание реакции «трансплантат против хозяина».

С осторожностью назначают больным, ранее получавшим цитотоксические препараты или лучевую терапию.

Необходимо соблюдать осторожность при появлении признаков угнетения костного мозга. Особые меры предосторожности необходимо соблюдать в случае тромбоцитопении (отказ от внутримышечных инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь, отказ от приёма ацетилсалициловой кислоты, осторожность при использовании зубных щёток, нитей или зубочисток). Может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Необходима осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (в том числе безопасной бритвой, ножницами). Следует избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, чёрного дёгтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача. При лейкопении следует тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры тела применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Для профилактики гиперурикемии в процессе лечения важно потребление достаточного количества жидкости и последующее усиление диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты, в некоторых случаях назначение аллопуринола.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации живыми вирусными вакцинами. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует в течение 3 месяцев после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Во время лечения препаратом, а также в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать противозачаточные средства во избежание наступления беременности.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Разведение флударабина должно проводиться обученным персоналом в специально оборудованном месте (в специальных шкафах с вытяжкой), с использованием защитной одежды (одноразовых перчаток, защитных очков, масок), с соблюдением мер предосторожности при приготовлении инъекционных растворов и уничтожении игл, шприцев, ампул и остатка неиспользованного препарата.

Рассыпанный или оставшийся препарат сжигают. При случайном попадании раствора препарата на кожу необходимо поражённый участок немедленно промыть водой с мылом, при попадании в глаза — тщательно промыть большим количеством воды. Следует избегать вдыхания препарата. В период беременности медперсонал к работе не допускается.

Избегать случайного внутрисосудистого попадания препарата.

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

• АТХ

  L01BB05

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Коды МКБ 10

  C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома

  C83 Диффузная неходжкинская лимфома

  C85 Другие и неуточнённые типы неходжкинской лимфомы

  C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоэ

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)