Фторурацил

Фторурацил (5-Фторурацил) — противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов, антагонистов пиримидинов. Ингибирует процесс деления клеток путём блокирования синтеза ДНК (вследствие угнетения активности фермента тимидилатсинтетазы) и образования структурно несовершенной РНК (вследствие внедрения фторурацила в её структуру).

Проникает через гематоэнцефалический барьер. Быстро метаболизируется в тканях с образованием активного метаболита — фторуридинмонофосфата. Катаболическое расщепление происходит в печени.

Период полувыведения (T_½) фторурацила в начальной фазе составляет 10–20 минут. T_½ в конечной фазе может составлять около 20 часов, по-видимому, вследствие депонирования метаболитов в тканях.

Выводится через дыхательные пути — 60–80 % в виде углерода диоксида, а также почками — 7–20 % в неизменённом виде.

• Рак кожи;
• рак толстой кишки;
• рак прямой кишки;
• рак молочной железы;
• рак желудка;
• рак печени;
• рак матки;
• рак яичников;
• рак мочевого пузыря.

• Язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки в фазе обострения;
• кровотечения любой локализации;
• высокая степень риска желудочно-кишечных кровотечений;
• выраженная анемия;
• лейкопения;
• тромбоцитопения;
• беременность;
• лактация.

• Почечная и/или печёночная недостаточность;
• острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе туберкулёз, ветряная оспа, опоясывающий лишай);
• инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками;
• ранее проводившаяся интенсивная лучевая терапия или химиотерапия.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения фторурацила при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности и тератогенности.

Фторурацил может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения фторурацилом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего фторурацил, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если фторурацил применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение фторурацила у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения фторурацила в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции фторурацила в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надёжные методы контрацепции.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения, нейтропения, редко -тромбоцитопения, анемия. Наиболее значительное падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов — с 7 по 17 день лечения. Очень редко — панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы

Анорексия, тошнота, рвота, воспаление и/или изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (в том числе стоматит), диарея, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, изжога и изменение вкуса, глоссит, фарингит, эзофагит, мукозит, нарушение функции печени, холецистит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень редко — боли в области сердца, аритмии, ишемия миокарда, миокардит, инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, кардиогенный шок, снижение артериального давления.

Со стороны нервной системы

Редко — мозжечковая атаксия, нарушение чувствительности, дезориентация, спутанность сознания, эйфория, нистагм, ретробульбарный неврит, астения, головная боль.

Со стороны органов чувств

Конъюнктивит, раздражение слизистой оболочки глаз, слезотечение вследствие стеноза слёзных протоков, светобоязнь, катаракта, корковая слепота (при высоких дозах), диплопия, нарушение зрения.

Со стороны репродуктивной системы

Обратимое угнетение функции половых желёз, приводящее к аменорее или азооспермии.

Со стороны кожи и кожных придатков

Алопеция, гиперпигментация кожи, сухость и трещины кожи, телеангиэктазии, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии и опухания), изменение и схождение ногтевых пластинок (редко), фотосенсибилизация.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, дерматит, крапивница, бронхоспазм, анафилактический шок (редко).

Прочие

«Прилив» крови к лицу, лихорадка (редко), тромбофлебит в месте введения, носовое кровотечение, кашель, одышка, гиперурикемия, слабость, развитие вторичных инфекций

Признаки и симптомы передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, язвенный стоматит и желудочное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз). При передозировке следует контролировать функцию кроветворения больных в течение не менее чем 4 недель, при возникновении нарушений проводят симптоматическую терапию.

Специфический антидот к фторурацилу не известен.

Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила.

При применении в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.

При длительном совместном применении с митомицином C наблюдалось появление гемолитико-уремического синдрома.

Одновременное использование антикоагулянтов, производных кумарина, таких, как варфарин, может повышать антикоагулянтный эффект.

Тиазидовые диуретики могут усиливать миелосупрессивные эффекты противоопухолевых препаратов.

При применении в комбинации с левамизолом значительно увеличивается степень гепатотоксичности (повышение активности щелочной фосфатазы часто сопровождается увеличением сывороточных трансаминаз или билирубина).

Одновременное применение фторурацила с лекарственными препаратами, подавляющими фермент ДПД, ответственный за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (бривудин, соривудин) значительно усиливает токсичность фторурацила.

При одновременном приёме с препаратом соривудин отмечалась выраженная лейкопения, в некоторых случаях приведшая к летальному исходу.

Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидами.

Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.

В связи с подавлением естественных защитных механизмов при лечении фторурацилом возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса или снижение выработки антител в ответ на введение вакцины при вакцинации живыми или инактивированными вакцинами, поэтому интервал между окончанием применения препарата и вакцинацией живыми или инактивированными вакцинами составляет от 3 месяцев до 1 года.

Фторурацил является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

При появлении стоматита или диареи лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов.

Следует соблюдать осторожность при назначении больным, ранее подвергавшимся воздействию высоких доз радиации на область малого таза или получавших алкилирующие препараты.

В период лечения необходимо контролировать общее число лейкоцитов, абсолютное число нейтрофилов, тромбоцитов, определять гематокрит, гемоглобин, активность «печёночных» трансаминаз и концентрацию билирубина, осматривать полость рта больного для выявления признаков стоматита.

Вследствие токсичности фторурацила совместно с лекарственными препаратами, подавляющими фермент ДПД, необходим перерыв перед приёмом препарата для — восстановления активности эндогенных и фторированных пиримидинов.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и введения препарата, включая перчатки, необходимо уничтожать согласно утверждённой процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автомобиля и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01BC02

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Коды МКБ 10

  C15 Злокачественное новообразование пищевода

  C16 Злокачественное новообразование желудка

  C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

  C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

  C22 Злокачественное новообразование печени и внутрипечёночных желчных протоков

  C22.0 Злокачественное новообразование печёночноклеточный рак

  C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы

  C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения

  C44 Другие злокачественные новообразования кожи

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C51 Злокачественное новообразование вульвы

  C53 Злокачественное новообразование шейки матки

  C54 Злокачественное новообразование тела матки

  C56 Злокачественное новообразование яичника

  C60 Злокачественное новообразование полового члена

  C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

  C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря

  C74 Злокачественное новообразование надпочечника

  C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)