Флуоксетин

Флуоксетин — антидепрессант, производное пропиламина. Механизм действия связан с избирательной блокадой обратного нейронального захвата серотонина в центральной нервной системе. Флуоксетин является слабым антагонистом холино-, адрено- и гистаминовых рецепторов. В отличие от большинства антидепрессантов, флуоксетин, по-видимому, не вызывает снижения функциональной активности постсинаптических β-адренорецепторов. Способствует улучшению настроения, уменьшает чувство страха и напряжения, устраняет дисфорию. Не вызывает седативного эффекта. При приёме в средних терапевтических дозах практически не влияет на функции сердечно-сосудистой и других систем.

Всасывается из желудочно-кишечного тракта. Слабо метаболизируется при «первом прохождении» через печень. Приём пищи не влияет на степень всасывания, хотя может замедлять его скорость. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 6–8 часов. C_ss в плазме достигается только после непрерывного приёма в течение нескольких недель. Связывание с белками 94,5 %. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени путём деметилирования с образованием основного активного метаболита норфлуоксетина.

Период полувыведения (T_½) флуоксетина составляет 2–3 дня, норфлуоксетина — 7–9 дней. Выводится почками 80 % и через кишечник — около 15 %.

Депрессии различного генеза; обсессивно-компульсивные расстройства; булимический невроз.

Гиперчувствительность, применение ингибиторов МАО (в предшествующие 2 недели), печёночная и почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), эпилепсия и судорожные состояния (в анамнезе), суицидальная настроенность, сахарный диабет, атония мочевого пузыря, закрытоугольная глаукома, гипертрофия предстательной железы; беременность; лактация.

Детский возраст (безопасность и эффективность не установлены), инфаркт миокарда, в том числе в анамнезе, цирроз печени.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения флуоксетина при беременности не проведено.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

При использовании флуоксетина во время беременности отмечены повышение риска преждевременных родов, аномалии развития и низкая адаптация новорождённых (в том числе затруднение дыхания, цианоз, возбудимость).

Применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск персистирующей лёгочной гипертензии новорождённых.

Роды

Влияние флуоксетина на процесс родов у человека не известно.

Применение в период грудного вскармливания

На время лечения следует отказаться от грудного вскармливания (флуоксетин проникает в грудное молоко кормящих женщин).

Внутрь; при депрессии начальная доза — 20 мг/сут. 1 раз, утром; при необходимости еженедельно дозу увеличивают на 20 мг/сут. Максимальная суточная доза 80 мг в 2–3 приёма. При булимии — 60 мг в 3 приёма. Для пожилых пациентов суточная доза составляет 20 мг. При навязчивых состояниях 20–60 мг/сут. Поддерживающая терапия — 20 мг/сут. Курс лечения 3–4 недели, при обсессивно-компульсивных состояниях — 5 недель и более, при нервной булимии — 1 неделя.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Головная боль, головокружение, тревожность, нервозность, вялость, утомляемость, астенический синдром, эмоциональная лабильность, расстройства сна (бессонница, сонливость), кошмарные сновидения, двигательное беспокойство, мышечные подергивания, миоклонус, тремор, гиперкинезия, судорожные состояния, гипо- или гиперрефлексия, экстрапирамидный синдром, синдром запястного канала, атаксия, акатизия, дизартрия, гипер- или гипестезия, парестезия, невралгия, невропатия, неврит, невроз, расстройства мышления, затруднение концентрации внимания, амнезия, эйфория, мания или гипомания, галлюцинации, деперсонализация, параноидные реакции, психоз, суицидальные тенденции, изменения на ЭЭГ, ступор, кома, понижение остроты зрения, амблиопия, страбизм, диплопия, экзофтальм, мидриаз, конъюнктивит, ирит, склерит, блефарит, ксерофтальмия, светобоязнь, глаукома, нарушение вкусовых ощущений, паросмия, шум и боль в ушах, гиперакузия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Тахи- или брадикардия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий или желудочков, остановка сердца, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, гипер- или гипотензия, дилатация сосудов, флебит, тромбофлебит, тромбоз сосудов, васкулит с геморрагической сыпью, церебральная ишемия, эмболия сосудов головного мозга, анемия, лейкоцитоз или лейкопения, лимфоцитоз, тромбоцитемия, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны респираторной системы

Заложенность носа, носовое кровотечение, синусит, отёк гортани, затруднённое дыхание, стридор, гипер- или гиповентиляция, икота, кашель, респираторный дистресс-синдром, изменения лёгких воспалительного или фиброзного характера, ателектаз, эмфизема, отёк лёгких, гипоксия, апноэ, боль в грудной клетке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Понижение (редко повышение) аппетита, анорексия, сухость во рту, повышенное слюноотделение, увеличение слюнных желёз, афтозный стоматит, глоссит, дисфагия, эзофагит, гастрит, диспепсия, тошнота, рвота, в том числе гематемезис, боль в животе, синдром «острого живота», язва желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение, метеоризм, диарея, запор, мелена, колит, непроходимость кишечника, повышение уровня печёночных трансаминаз, креатинфосфокиназы и щелочной фосфатазы в крови, гепатит, холелитиаз, холестатическая желтуха, печёночная недостаточность, некроз печени, панкреатит.

Со стороны обмена веществ

Нарушение секреции АДГ, гипонатриемия, гипо- или гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, подагра, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипогликемия, диабетический ацидоз, гипотиреоз, отёки, дегидратация.

Со стороны мочеполовой системы

Дизурия, учащённое мочеиспускание, никтурия, поли- или олигурия, альбумин- и протеинурия, глюкозурия, гематурия, инфекции мочевых путей, цистит, почечная недостаточность, гиперпролактинемия, увеличение и боль в молочных железах, понижение либидо, расстройства эякуляции, приапизм, импотенция, аноргазмия, болезненные менструации, мено- и метроррагия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Миастения, миопатия, миалгия, миозит, артралгия, артрит, ревматоидный артрит, бурсит, тендосиновиит, хондродистрофия, остеомиелит, остеопороз, боль в костях.

Со стороны кожных покровов

Полиморфная сыпь, в том числе геморрагическая, язвенные поражения кожи, акне, алопеция, контактный дерматит, фотосенсибилизация, изменение цвета кожи, фурункулёз, опоясывающий лишай, гирсутизм, экзема, псориаз, себорея, эпидермальный некроз, эксфолиативный дерматит.

Аллергические реакции

Сыпь, зуд, крапивница, отёк Квинке, реакции типа сывороточной болезни, анафилактические и анафилактоидные реакции.

Прочие

Потеря массы тела, потливость, гиперемия лица и шеи с ощущением жара, злокачественный нейролептический синдром, зевота, озноб, лихорадка, гриппоподобный синдром, гипотермия, лимфаденопатия, в том числе увеличение миндалин, фарингит. Описаны летальные исходы.

При применении флуоксетина (крайне редко) наблюдались случаи смертельно опасного побочного эффекта — злокачественного нейролептического синдрома, возникающего чаще всего при приёме нейролептиков.

Приём флуоксетина в I триместре беременности повышает риск нарушений развития сердца у плода

Симптомы

Ажитация, двигательное беспокойство, лихорадкамания, судорожные припадки, нарушения сердечного ритма, тахикардия, тошнота, рвота, диарея, потливость, миоклонус, гиперрефлексия. В тяжёлых случаях возможны: нарушение сознания до комы, поверхностное дыхание, артериальная гипотония.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. Проводится симптоматическая терапия, промывание желудка с назначением активированного угля, при судорогах — диазепам, поддержание дыхания, сердечной деятельности, температуры тела.

Флуоксетин и его основной метаболит норфлуоксетин имеют длительные периоды полувыведения, что необходимо учитывать при сочетании флуоксетина с другими препаратами, а также при его замене на другой антидепрессант.

Ингибиторы МАО

Нельзя применять препарат одновременно с ингибиторами МАО, в том числе антидепрессантами — ингибиторами МАО; фуразолидоном, прокарбазином, селегилином, а также триптофаном (предшественник серотонина), так как возможно развитие серотонинергического синдрома, проявляющегося в спутанности сознания, гипоманиакальном состоянии, психомоторном возбуждении, судорогах, дизартрии, гипертонических кризах, ознобе, треморе, тошноте, рвоте, диарее. После применения ингибиторов МАО назначение флуоксетина допускается не ранее 14 дней. Не следует применять ингибиторы МАО ранее, чем через 5 недель после отмены флуоксетина.

Одновременный приём флуоксетина с алкоголем или с препаратами центрального действия, вызывающие угнетение функции центральной нервной системы, усиливает их эффект.

Трициклические и тетрациклические антидепрессивные средства

Флуоксетин блокирует метаболизм трициклических и тетрациклических антидепрессивных средств, тразодона, карбамазепина, диазепама, метопролола, терфенадина, фенитоина (дифенин), что приводит к увеличении их концентрации в сыворотке крови, усиливая их действие и увеличивая частоту осложнений. 

Фенитоин

Были выявлены изменения концентрации фенитоина в крови при сочетании его с флуоксетином. В отдельных случаях отмечались проявления интоксикации. Увеличение дозы фенитоина или флуоксетина при их одновременном назначении следует проводить с осторожностью и под контролем клинической динамики состояния.

Серотонинергические препараты

Одновременный приём серотонинергических препаратов (например, трамадола и триптанов) способствует повышению вероятности развития серотонинового синдрома. Одновременный приём триптанов способствует также повышению вероятности развития сужения коронарных сосудов и артериальной гипертензии.

Бензодиазепины

При одновременном применении флуоксетина и бензодиазепинов возможно увеличение периода полувыведения последних. При совместном приёме алпразолама и флуоксетина наблюдалось повышение концентрации алпразолама в крови и усиление его седативного действия.

Литий и триптофан

Известно о случаях развития серотонинового синдрома при одновременном приёме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина(СИОЗС) и лития, либо триптофана, в связи с чем одновременное назначение флуоксетина с этими препаратами следует проводить с осторожностью. При одновременном приёме флуоксетина и лития необходим более частый и тщательный контроль клинического состояния.

Лекарственные препараты, метаболизируемые с участием изофермента CYP2D6 (пропафенон, карбамазепин, трициклические антидепрессанты)

Следует учитывать, что метаболизм флуоксетина (как и трициклических антидепрессантов, а также селективных серотонинергических антидепрессантов) осуществляется при участии изофермента CYP2D6 системы цитохромов печени. Одновременный приём препаратов, основным путём биотрансформации которых является метаболизм при участии изофермента CYP2D6, и имеющих малый интервал терапевтических доз (такие как пропафенон, карбамазепин, трициклические антидепрессанты), следует проводить с использованием минимальных терапевтических доз. Вышеизложенное, применимо также в том случае, если прошло менее 5 недель после отмены флуоксетина.

Непрямые антикоагулянты и другие препараты, влияющие на свёртывающую систему крови (нестероидные противовоспалительные средств, ацетилсалициловая кислота)

Известно об изменении антикоагулянтного действия (по лабораторным показателям и/или клиническим проявлениям) без какой-либо общей характерной тенденции, но с вероятностью усиления кровотечений при одновременном приёме флуоксетина и оральных антикоагулянтов. Функциональное состояние свёртывающей системы крови у пациентов, получающих варфарин, должно тщательно контролироваться при назначении и отмене флуоксетина.

Литий

Сочетанное применение флуоксетина и солей лития, требует тщательного контроля за концентрацией лития в крови, так как возможно её повышение.

Гипогликемические средства и антикоагулянты

Флуоксетин усиливает действие гипогликемических препаратов и антикоагулянтов.

Электросудорожная терапия (ЭСТ)

Имеются редкие сообщения об увеличении продолжительности судорог у пациентов, принимающих флуоксетин и получающих ЭСТ, в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность.

Алкоголь

В экспериментальных исследованиях флуоксетин не способствовал увеличению концентрации алкоголя в крови, а также усилению эффектов алкоголя. Однако одновременный приём СИОЗС и алкоголя не рекомендуется.

Средства на основе растения Hypericum perforatum

Как применительно и к другим СИОЗС, возможно развитие фармакодинамического взаимодействия между флуоксетином и средствами на основе растения Hypericum perforatum, что может приводить к усилению нежелательного действия.

После отмены препарата его терапевтическая концентрация в сыворотке крови может сохраняться в течение нескольких (3–5) недель. Следует учитывать длительный T_½ флуоксетина и его активного метаболита норфлуоксетина и, в связи с этим, возможность развития лекарственного взаимодействия.

При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты флуоксетина (возможна прогрессирующая потеря массы тела).

У больных сахарным диабетом назначение флуоксетина повышает риск развития гипогликемии; при его отмене — гипергликемии. В связи с этим доза инсулина и/или любых других гипогликемических лекарственных средств, применяемых внутрь, должна быть скорректирована. Пациенты должны находиться под наблюдением врача.

Интервал между окончанием терапии ингибиторами моноаминоксидазы МАО и началом лечения флуоксетином должен составлять как минимум 14 дней; между окончанием лечения флуоксетином и началом терапии ингибиторами МАО — не менее 5 недель. Требуется тщательное наблюдение за больными с суицидальными наклонностями, особенно в начале лечения. Наиболее высок риск, суицида у больных, ранее принимавших другие антидепрессанты, и пациентов, у которых на фоне лечения флуоксетином отмечается чрезмерное утомление, гиперсомния или двигательное беспокойство.

При проведении электросудорожной терапии на фоне приёма флуоксетина возможны продолжительные эпилептические припадки.

Во время лечения следует воздерживаться от приёма алкоголя.

У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией, другими психическими нарушениями антидепрессанты по сравнению с плацебо повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидного поведения. Поэтому при назначении Флуокситина или любых других антидепрессантов у детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) следует соотнести риск суицида и пользу их применения. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а людей старше 65 лет несколько снижался. Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида. Поэтому во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.

Сообщается о возникновении кожной сыпи, анафилактических реакций и прогрессирующих системных нарушений, иногда серьёзных с вовлечением в патологический процесс кожи, почек, печени и лёгких у больных, принимавших флуоксетин. При появлении кожной сыпи или других возможных аллергических реакций, этиология которых не может быть определена, приём флуоксетина следует отменить.

Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

• АТХ

  N06AB03

• Фармакологическая группа

  Антидепрессанты

• Коды МКБ 10

  F31 Биполярное аффективное расстройство

  F32 Депрессивный эпизод

  F33 Рекуррентное депрессивное расстройство

  F41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство

  F42 Обсессивно-компульсивное расстройство

  F50.2 Нервная булимия

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)