Флупиртин

Флупиртин является представителем класса лекарственных препаратов — селективных активаторов нейрональных калиевых каналов (Selective Neuronal Potassium Channel Opener — SNEPCO). По своим фармакологическим эффектам препарат представляет собой неопиоидный анальгетик центрального действия, не вызывающий зависимости и привыкания, кроме того, оказывает миорелаксирующее и нейропротективное действие. В основе действия флупиртина лежит активация потенциалнезависимых калиевых каналов, которая приводит к стабилизации мембранного потенциала нейрона. Влияние на ток ионов калия опосредовано воздействием препарата на систему регуляторного G-белка. Обезболивающее действие основано как на непрямом антагонизме по отношению к NMDA (N-methyl-D-aspartate)-pецепторам, так и на модуляции механизмов боли, связанных с влиянием на ГАМКергические системы.

В терапевтических концентрациях флупиртин не связывается с α₁-, α₂-адренорецепторами, серотониновыми 5HT₁-, 5HT₂-рецепторами, дофаминергическими, бензодиазепиновыми, опиатными, центральными мускаринергическими или никотинергическими рецепторами.

Центральное действие флупиртина основано на трёх основных эффектах:

Обезболивающее действие

Флупиртин активирует (открывает) потенциалнезависимые калиевые каналы, что приводит к стабилизации мембранного потенциала нервной клетки. При этом происходит торможение активности NMDA-рецепторов и, как следствие, блокада нейрональных ионных каналов кальция, снижение внутриклеточного тока ионов кальция. Вследствие развивающегося подавления возбуждения нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы, ингибирования ноцицептивной активации, реализуется обезболивающий эффект. При этом происходит торможение нарастания нейронального ответа на повторные болевые стимулы. Такое действие предотвращает усиление боли и переход её в хроническую форму, а при уже имеющемся хроническом болевом синдроме ведёт к снижению его интенсивности. Установлено также модулирующее влияние флупиртина на восприятие боли через нисходящую норадренергическую систему.

Миорелаксирующее действие

Антиспастическое действие на мышцы связано с блокированием передачи возбуждения на мотонейроны и промежуточные нейроны, приводящим к снятию мышечного напряжения. Это действие флупиртина проявляется при многих хронических заболеваниях, сопровождающихся болезненными мышечными спазмами (скелетно-мышечные боли в шее и спине, артропатии, тензионные головные боли, фибромиалгия).

Нейропротективное действие

Нейропротективные свойства препарата обусловливают защиту нервных структур от токсического действия высоких концентраций внутриклеточных ионов кальция, что связано с его способностью вызывать блокаду нейрональных ионных кальциевых каналов и снижать внутриклеточный ток ионов кальция.

После приёма внутрь флупиртин быстро и практически полностью (90 %) всасывается в желудочно-кишечном тракте. До 75 % принятой дозы метаболизируется в печени с образованием метаболитов M₁ и M₂. Активный метаболит M₁ (2-амино-3-ацетамино-6-(4-фтор)-бензиламинопиридин) образуется в результате гидролиза уретановой структуры (1-я фаза реакции) и последующего ацетилирования (2-я фаза реакции) и обеспечивает в среднем 25 % обезболивающей активности флупиртина. Другой метаболит M₂ — не является биологически активным, образуется в результате реакции окисления (1-я фаза) n-фторбеизила с следующей конъюгацией (2-я фаза) n-фторбензойной кислоты с глицином. Исследования по поводу того, какой изофермент преимущественно участвует в целительном пути деструкции, не проводились. Следует ожидать, что флупиртин будет обладать лишь незначительной способностью к взаимодействию.

Период полувыведения (T_½) флупиртина из плазмы крови составляет около 7 часов (10 часов для основного вещества и метаболита M₁), что является достаточным для обеспечения анальгетического эффекта.

Концентрация флупиртина в плазме крови пропорциональна дозе, лиц пожилого возраста (старше 65 лет), по сравнению с молодыми пациентами, наблюдается увеличение T_½ (до 14 часов при однократном приёме и до 18,6 часов при приёме в течение 12 дней) и максимальной концентрации препарата в плазме крови (C_max), соответственно в 2–2,5 раза выше.

Большей частью выводится почками (69 %): 27 % — в неизменённом виде, 28 % в виде метаболита M₁ (ацетил-метаболит), 12 % — в виде метаболита M₂ (n-фторгиппуровая кислота); ⅓ введённой дозы выводится в виде метаболитов невыясненной структуры. Небольшая часть дозы выводится из организма с желчью и калом.

Болевой синдром (острый и хронический): мышечный спазм, злокачественные новообразования, альгодисменорея, головная боль, посттравматическая боль, травматологические/ортопедические операции и вмешательства.

Гиперчувствительность, печёночная недостаточность с явлениями энцефалопатии, холестаз, выраженная миастения, алкоголизм, беременность, период лактации, возраст до 18 лет.

Почечная/печёночная недостаточность, гипоальбуминемия, возраст старше 65 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения флупиртина при беременности не проведено. В экспериментальных исследованиях на животных флупиртин показал продуктивную токсичность, но не тератогенность. Потенциальный риск для человека не известен. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Применение при беременности противопоказано, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Согласно проведённым исследованиям, флупиртин в незначительном количестве проникает в грудное молоко. В связи с этим, препарат нельзя применять в период грудного вскармливания за исключением тех случаев, когда в приёме препарата есть крайняя необходимость. При необходимости применения флупиртина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, не разжёвывая и запивая небольшим количеством жидкости (100 мл). По 100 мг 3–4 раза в день с равным интервалом между приёмами. При выраженных болях — 200 мг 3 раза в день. Максимальная суточная доза — 600 мг.

Пациенты старше 65 лет: в начале лечения по 100 мг 2 раза в день (утром и вечером). Доза может быть увеличена до 300 мг в зависимости от интенсивности боли и переносимости препарата.

При выраженной почечной недостаточности или гипоальбуминемии суточная доза не должна превышать 300 мг, при выраженной печёночной недостаточности — 200 мг.

При необходимости назначения более высоких доз препарата, за больными устанавливают тщательное наблюдение.

Длительность терапии зависит от динамики болевого синдрома и переносимости.

• Наиболее часто (>10 % случаев) — усталость/слабость (у 15 % больных), особенно в начале лечения.
• Часто (от 1 до 10 %) — головокружение, изжога, тошнота, рвота, запор, расстройство пищеварения, метеоризм, боль в животе, сухость во рту, потеря аппетита, депрессия, нарушения сна, потливость, беспокойство, нервозность, тремор, головная боль, диарея.
• Редко (от 0,1 до 1 %) — спутанность сознания, нарушения зрения и аллергические реакции (сыпь, крапивница и зуд, иногда с повышением температуры тела).
• Очень редко (менее 0,01 %) — преходящее повышение активности печёночных трансаминаз (при снижении дозы или отмене препарата возвращается к нормальным показателям), острый или хронический лекарственный гепатит (с желтухой или без, элементами холестаза или без них).

Побочные действия в основном зависят от дозы препарата (за исключением аллергических реакций). Во многих случаях они исчезают сами по себе по мере проведения или после окончания лечения.

Симптомы

Тошнота, тахикардия, прострация, плаксивость, спутанность сознания, сухость слизистой оболочки полости рта.

Лечение

Промывание желудка, форсированный диурез, активированный уголь и электролиты. Специфического антидота нет, лечение — симптоматическое.

Усиливает действие алкоголя, седативных средств и миорелаксантов. В связи с тем, что флупиртин связывается с белками, следует учитывать возможность взаимодействия его с другими одновременно принимаемыми лекарственными средствами (например ацетилсалициловой кислотой, бензилпенициллином, дигоксином, глибенкламидом, пропранололом, клонидином, варфарином и диазепамом), которые могут вытесняться флупиртином из связи с белками, что может приводить к усилению их активности. Особенно этот эффект может быть выражен при одновременном приёме варфарина или диазепама с флупиртином.

При одновременном назначении флупиртина и производных кумарина рекомендуется регулярно контролировать протромбиновый индекс, чтобы своевременно скорректировать дозу кумарина. Данных о взаимодействии с другими антикоагулянтами или антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота и др.) нет. При одновременном применении флупиртина с препаратами, которые метаболизируются в печени, требуется регулярный контроль уровня печёночных ферментов. Следует избегать комбинированного применения флупиртина и препаратов, содержащих парацетамол и карбамазепин.

У больных со сниженной функцией печени или почек следует контролировать активность печёночных ферментов и содержание креатинина в моче.

У пациентов, страдающих звоном в ушах, в том числе недавно излеченным, возрастает риск повышения активности печёночных ферментов при приёме флупиртина, в связи с чем приём препарата противопоказан таким пациентам.

У пациентов старше 65 лет или с выраженными признаками почечной, и/или печёночной недостаточности, или гипоальбуминемии необходимо проводить коррекцию дозы.

При лечении флупиртином возможны ложноположительные реакции теста с диагностическими полосками на билирубин, уробилиноген и белок в моче. Аналогичная реакция возможна при количественном определении уровня билирубина в плазме крови.

При применении препарата в высоких дозах в отдельных случаях может отмечаться окрашивание мочи в зелёный цвет, что не является клиническим признаком какой-либо патологии.

Во время лечения необходимо воздерживаться от вождения транспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N02BG07

• Фармакологическая группа

  Прочие ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства

• Коды МКБ 10

  N94.4 Первичная дисменорея

  R25.2 Судорога и спазм

  R51 Головная боль

  R52.0 Острая боль

  R52.2 Другая постоянная боль

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)