Фондапаринукс натрия

Фондапаринукс натрия — синтетический селективный ингибитор активированного фактора X (Xa). Антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Xa, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Xa антитромбином III (ATIII). Нейтрализация фактора Xa прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не влияет на тромбоциты.

При применении в дозе 2,5 мг не влияет ни на результаты обычных коагуляционных тестов (АЧТВ, активированное время свёртывания, протромбиновое время, международное нормализованное отношение в плазме крови), на время кровотечения или фибринолитическую активность. Не вызывает перекрёстных реакций с сывороткой больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией.

Абсорбция

После подкожного введения полностью и быстро всасывается (абсолютная биодоступность 100 %). При однократном подкожном введении 2,5 мг максимальная плазменная концентрация (C_max) — 0,34 мг/л, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 2 часа. TC_max 50 % — 25 минут. В диапазоне доз 2–8 мг фармакокинетика — линейная.

Распределение

При однократном введении в сутки устойчивая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 дня при увеличении в 1,3 раза значений C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»). Объём распределения (V_d) ограничен. In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени и специфически связывается с белком антитромбин III, причём степень связывания зависит от концентрации вещества в плазме крови (98,6–97 % в диапазоне концентраций 0,5–2 мг/л). Связь с другими белками плазмы, в том числе с тромбоцитарным фактором IV, незначительна. Проникает в молоко крыс (данные о проникновении в молоко корящей женщины отсутствуют).

Биотрансформация

Окончательная оценка метаболизма фондапаринукса натрия не проведена, но образования активных метаболитов не обнаружено.

Выведение

Период полувыведения (T_½) — 17 часов, у пожилых — 21 час. Выводится почками в неизменённом виде (64–77 %). У пациентов старше 75 лет клиренс в 1,2–1,4 раза ниже, чем у пациентов в возрасте моложе 65 лет. При хронической почечной недостаточности плазменный клиренс в 1,2–1,4 раза ниже у больных с незначительно выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и в 2 раза ниже при умеренно выраженной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). При тяжёлой хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) плазменный клиренс в 5 раз ниже, чем при нормальной функции почек. T_½ при умеренно выраженной почечной недостаточности — 29 часов и 72 часа — при тяжёлой. Плазменный клиренс возрастает с массой тела (увеличение 9 % на 10 кг). Фармакокинетические параметры не зависят от пола и расы.

• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при обширных ортопедических операциях на нижних конечностях (перелом тазобедренного сустава, в том числе при длительной профилактике в послеоперационном периоде, протезирование коленного или тазобедренного суставов);
• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при операциях на брюшной полости при наличии факторов риска таких осложнений;
• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при высоком риске таких осложнений и необходимости длительного постельного режима в период острой фазы заболевания;
• лечение острого тромбоза глубоких вен
• лечение острой тромбоэмболии лёгочной артерии;
• лечение острого коронарного синдрома: нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST с целью профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии; инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST с целью профилактики сердечно-сосудистой смерти, повторного инфаркта миокарда у пациентов, получающих тромболитическую терапию или первоначально не получавших реперфузионную терапию.

• Гиперчувствительность;
• активное клинически значимое кровотечение;
• острый бактериальный эндокардит;
• тяжёлая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• состояния, связанные с опасностью кровотечения (в том числе гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• кровоизлияние в головной мозг;
• аневризма сосудов головного мозга;
• неконтролируемая артериальная гипертензия (увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния);
• расслаивающая аневризма аорты;
• диабетическая ретинопатия, повторные неврологические или офтальмологические операции;
• спинномозговая анестезия (опасность развития гематомы);
• угрожающий аборт;
• одновременный приём фибринолитиков, гепарина, гепариноидов или антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa;
• гепарининдуцированная тромбоцитопения типа II (клинический опыт применения отсутствует);
• период лактации.

Повышенный риск развития кровотечения (врождённые или приобретённые нарушениях гемостаза, в том числе число тромбоцитов менее 50 тыс./мкл, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, масса тела менее 50 кг, тяжёлая печёночная недостаточность, недавно перенесённое внутричерепное кровоизлияние, состояние после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге или офтальмологических операций, пожилой возраст, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), возраст до 18 лет, беременность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения фондапаринукса натрия при беременности не проведено. Исследования на животных выявили признаки тератогенности и эмбриотоксичности.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения фондапаринукса натрия в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли фондапаринукс натрия в грудное человеческое молоко. Экспериментальные исследования показали выделение фондапаринукса натрия в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Подкожно (глубоко), 2,5 мг 1 раз в день после операции. Начальную дозу вводят через 6 часов после завершения операции, при условии полного гемостаза. Курс лечения — 5–9 дней.

Следует строго придерживаться времени первого введения препарата у больных старше 75 лет, и/или массой тела менее 50 кг, и/или с умеренно ограниченной функцией почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин).

Введение препарата проводят в положении больного «лёжа». Местами введения являются попеременно левая и правая антеролатеральная и левая и правая постеролатеральная стенка живота. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырёк воздуха из предварительного наполненного шприца перед инъекцией. Игла должна вводиться во всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцем; складку кожи не разжимают в течение всего введения.

Часто — кровотечение, усталость или слабость. Менее часто — повышение температуры тела, тошнота, снижение артериального давления. Реже — головокружение, головная боль, аллергические реакции; сукровичное отделяемое из послеоперационной раны, отёк, кожная сыпь или зуд; диспепсия (в том числе запор, диарея), боли в животе, тромбоцитопения, повышение активности «печёночных» ферментов; раздражение кожи, боль, экхимоз/гематома и гиперемия в месте введения.

Симптомы

Дозы препарата, превышающие рекомендованные, могут привести к повышению риска кровотечения.

Лечение

Передозировка, осложнённая кровотечением, должна вести к отмене препарата и к поиску первичной причины. Необходимо принять решение о выборе метода для начала соответствующего лечения, которое может включать хирургический гемостаз, восполнение кровопотери, переливание свежезамороженной плазмы, плазмаферез.

Пероральные антикоагулянты (варфарин), АСК, нестероидные противовоспалительные препараты (пироксикам) и дигоксин не влияют на фармакокинетику препарата. Дезирудин, фибринолитики, антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, гепарин, гепариноиды или низкомолекулярные гепарины — риск развития кровотечения.

Если профилактическое лечение необходимо продолжить гепарином или низкомолекулярными гепаринами, первую инъекцию следует вводить через день после последнего введения препарата.

Если требуется поддерживающее лечение антагонистами витамина K, лечение препаратом должно продолжаться до достижения целевого значения международного нормализованного отношения.

Препарат не ингибирует ферменты группы цитохрома P450 in vitro, в силу чего не следует ожидать его взаимодействия с другими лекарственными средствами на этом уровне.

Эффективность и безопасность применения после 9 дней не установлены. При необходимости пролонгированного лечения антикоагулянтами больного следует перевести на препараты, для которых имеется опыт длительного применения.

Препарат предназначен только для подкожного применения. Не вводить внутримышечно.

АСК и другие нестероидные противовоспалительные препараты, дипиридамол, сульфинпиразон, тиклопидин, клопидогрел и другие лекарственные средства, снижающие агрегацию тромбоцитов следует применять с осторожностью. Если комбинированная терапия неизбежна, её нужно проводить под строгим контролем свёртывающей системы крови.

При применении препарата одновременно с проведением эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции нельзя исключить возможность появления эпидуральных или спинальных гематом, которые могут приводить к длительному или постоянному параличу. Это чрезвычайно редкие явления, однако их риск может несколько повышаться при послеоперационном использовании постоянных эпидуральных катетеров или одновременном введении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз.

Пожилые пациенты более подвержены риску развития кровотечений, чем лица молодого возраста.

Пациенты с массой тела менее 50 кг более подвержены опасности развития кровотечений. Выведение фондапаринукса натрия снижается с массой тела.

Риск кровотечения увеличивается при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

В связи с дефицитом факторов свёртывающей системы крови у пациентов с тяжёлыми заболеваниями печени повышается риск развития кровотечения.

Контроль числа тромбоцитов рекомендуется в начале и в конце лечения препаратом. Это особенно важно в тех случаях, когда предполагается проведение поддерживающего лечения гепарином или низкомолекулярными гепаринами.

Ввиду отсутствия испытаний на совместимость, препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

До применения раствор следует визуально контролировать на отсутствие взвешенных частиц и изменения цвета.

Клинического опыта применения препарата у беременных нет, а испытания на животных недостаточны в связи с ограниченностью длительности исследований.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  B01AX05

• Фармакологическая группа

  Антикоагулянты

• Коды МКБ 10

  I26 Лёгочная эмболия

  I74 Эмболия и тромбоз артерий

  I82 Эмболия и тромбоз других вен

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)