Фосампренавир

Фосампренавир — противовирусное (ВИЧ) средство, ингибитор протеазы, неактивный предшественник ампренавира. Гидролизуется с образованием неорганического фосфата и активного ампренавира. Ампренавир является непептидным конкурентным ингибитором протеазы ВИЧ, который предотвращает расщепление полипептидных прекурсоров, необходимых для репликации вируса. Сам фосампренавир практически не обладает противовирусной активностью, а его активный метаболит ампренавир, является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Всасывание быстрое через эпителий кишечника, предварительно гидролизуясь до ампренавира и органического фосфата. Пища, при приёме в таблетках не влияет на фармакокинетику, при приёме суспензии — уменьшает AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») на 28 %, C_max (максимальная концентрация в плазме крови) на 46 %. Натощак AUC одинакова для любой лекарственной формы, C_max на 14 % выше для суспензии. C_max — 4,06–5,72 мкг/мл, TC_max — 0,8–4 часа, C_min — 0,27–0,46 мкг/мл, AUC — 13,8–19,6 мкг × ч/мл. При печёночной недостаточности отмечено 2,5 и 4,5-кратное увеличение AUC у пациентов с умеренным или тяжёлым циррозом соответственно. Объём распределения (V_d) — 6 л/кг. Связь с белками — 90 % (в основном с α₁-кислым гликопротеином, в меньшей степени — с альбумином). Метаболизируется преимущественно в печени с участием фермента CYP3A4. Клиренс ампренавира существенно снижен у больных с циррозом. Период полувыведения (T_½) — 7,7 часа. Выводится через кишечник — 75 % (в виде метаболитов), почками (14 % в виде метаболитов, 1 % — в неизменном виде).

ВИЧ в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами.

Гиперчувствительность, одновременный приём с субстратами цитохрома CYP3A4, с ритонавиром и препаратами, метаболизм которых зависит от CYP2D6 (флекаинид, пропафенон), c рифампицином, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином, метилэргоновином, цизапридом, ловастатином, симвастатином, пимозидом, мидазоламом, триазоламом, бепридилом, с лекарственными средствами, содержащими зверобой, силденафилом, варденафилом, делавирдином, с ритонавиром у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Гиперчувствительность к сульфонамидам (возможность перекрёстной аллергии), одновременный приём с ритонавиром и флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися CYP3A4, c аторвастатином, с ритонавиром у пациентов со слабой или умеренной печёночной недостаточностью.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения фосампренавира при беременности не проведено.

Исследования на животных

У беременных самок крыс и кроликов не было обнаружено какого-либо значительного влияния на эмбриофетальное развитие. Системная экспозиция в плазме крови (AUC) ампренавира в этих исследованиях была сходной (у крыс) или ниже (у кроликов) по сравнению с экспозицией у пациентов в клинических исследованиях с применением фосампренавира. В связи с низкой экспозицией у кроликов потенциальная токсичность фосампренавира для развивающегося организма не была полностью определена.

Применение препарата при беременности возможно, только если ожидаемая польза применения превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения фосампренавира в период грудного вскармливания не проведено.

Для предотвращения передачи ВИЧ ребёнку ВИЧ-инфицированным женщинам кормление грудью противопоказано, в связи с тем, что ВИЧ проникает в грудное молоко.

На основании данных, полученных на животных, ожидается, что ампренавир может экскретироваться в грудное молоко человека, хотя в исследованиях с участием человека это подтверждено не было.

Фертильность

Влияние применения фосампренавира на фертильность и общую репродуктивную функцию исследовали на самцах крыс (лечение которых проводили в течение 4 недель до спаривания в дозах, обеспечивающих до 3-кратной ожидаемой клинической экспозиции ампренавира на основании сравнительных данных AUC) и самках крыс (лечение которых проводили в течение 2 недель до спаривания и до 21 дня после родов в дозах, обеспечивающих до 4-кратной ожидаемой клинической экспозиции). Применение фосампренавира не нарушало спаривание или фертильность самцов или самок крыс и не влияло на развитие и созревание сперматозоидов у крыс, получивших препарат.

Внутрь, таблетки принимают независимо от приёма пищи, суспензию — натощак.

Пациентам, не получавшим терапию ингибиторами протеазы: по 1 400 мг 2 раза в сутки; или 1 400 мг 1 раз в сутки в комбинации с ритонавиром 200 мг 1 раз в сутки; или по 700 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки.

Пациентам, получавшим ранее терапию ингибиторами протеазы: по 700 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки.

Оба режима дозирования применимы в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

Для пациентов со слабой или умеренной печёночной недостаточностью (5–8 по шкале Чайлд-Пьюга) суточная доза — 1 200 мг, разделённая на 2 приёма. Для пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (9–12 по шкале Чайлд-Пьюга) суточная доза — 900 мг, разделённая на 2 приёма. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Часто (1–10 %): со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны пищеварительной системы

Диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Миалгия; миозит; рабдомиолиз.

Со стороны кожных покровов

Сыпь (эритематозная или макулопапулёзная, в том числе с зудом); синдром Стивенса-Джонсона (менее 1 %).

Со стороны обмена веществ

Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия, развитие или обострение существующего сахарного диабета.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота неизвестна — инфаркт миокарда.

Прочие

Слабость, перераспределение жира (уменьшение подкожной клетчатки на периферии и в области лица, увеличение в области живота, гипертрофия грудных желёз, скопление жира в дорсоцервикальной области, во внутренних органах); усиление спонтанных кровотечений у больных гемофилией.

Лабораторные показатели

Повышение активности АЛТ, ACT, КФК, липазы, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия (менее чем у 2 %).

При возникновении тяжёлой кожной сыпи, сыпи на слизистых или кожной сыпи средней тяжести, сопровождающейся другими системными проявлениями гиперчувствительности, приём фосампренавира следует отменить.

Лечение: симптоматическое.

Фармакокинетические взаимодействия ампренавира и фосампренавира одинаковы. Отмечается синергизм действия в сочетании с аналогами нуклеозидов (диданозином, зидовудином, абакавиром) и с ингибитором протеазы саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром — аддитивное действие. Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира посредством ингибирования CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира. При их одновременном назначении AUC ампренавира увеличивается в 2 раза, а C_ss — в 4–6 раз.

Фосампренавир оказывает влияние на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизм которых связан с активностью CYP3A4 (конкурентное ингибирование метаболизма и появлению угрожающих жизни состояний): аритмии (с терфенадином, астемизолом, цизапридом и пимозидом); выраженная седация или угнетение дыхательной функции (с триазоламом и мидазоламом); спазм периферических сосудов и ишемия (с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином).

Рифампицин снижает AUC ампренавира на 82 %.

Эфавиренз до 40 % снижает C_max, C_min, AUC ампренавира: эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в день, фосампренавир 1 400 мг 1 раз в день и ритонавир 200 мг 1 раз в день снижает AUC ампренавира на 13 % и C_min на 36 %; повышение дозы ритонавира до 300 мг 1 раз в день поддерживает концентрацию ампренавира; эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в день, фосампренавир 700 мг 2 раза в день и ритонавир 100 мг 2 раза в день — концентрация ампренавира существенно не изменялась.

При одновременном применении фосампренавира (1 400 мг 2 раза в день) и невирапина (200 мг 2 раза в день), AUC, C_max, C_min ампренавира снижались на 33 %, 25 % и 35 % соответственно, при этом AUC, C_max, C_min невирапина увеличивались на 29 %, 25 % и 34 % соответственно. При комбинированном назначении фосампренавира (700 мг 2 раза в день), ритонавира (100 мг 2 раза в день) и невирапина (200 мг 2 раза в день) влияние невирапина на фосампренавир частично компенсируется ритонавиром, что приводит к менее существенному снижению AUC и C_min ампренавира на 11 % и 19 % соответственно и неизмененной C_max. При этом AUC, C_max, C_min невирапина увеличиваются на 14 %, 13 % и 22 % соответственно.

AUC, C_max, C_min делавирдина уменьшались на 61 %, 47 % и 88 % соответственно при одновременном назначении с ампренавиром, при этом AUC, C_max, C_min ампренавира увеличивались до 130 %, 40 % и 125 % соответственно.

При сочетании с ритонавиром и зидовудином, диданозином, ставудином, ламивудином, абакавиром и тенофовиром нет необходимости в коррекции режима дозирования.

При взаимодействии с лопинавиром/ритонавиром C_max, AUC и C_min лопинавира повышались соответственно на 30 %, 37 % и 52 % соответственно, в тех случаях, когда комбинация лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2 недель) применялась с комбинацией фосампренавир/ритонавир (700 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2 недель). При этом C_max, AUC и C_min ампренавира снижались на 58 %, 63 % и 65 % соответственно. C_max, AUC и C_min лопинавира оставались без изменений по сравнению с теми же значениями после приёма комбинации лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2 недель) в тех случаях, когда комбинация лопинавир/ритонавир (533 мг/133 мг 2 раза в день в течение 2 нед) назначалась пациентам с фосампренавиром (1 400 мг 2 раза в день в течение 2 недель). C_max, AUC и C_min ампренавира снижались соответственно на 13 %, 26 % и 42 % по сравнению с показателями, полученными с комбинацией фосампренавир/ритонавир (700 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2 недель).

При одновременном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза в день) и индинавира (800 мг 3 раза в день натощак) в течение 2 недель, значения C_max, AUC и C_min увеличивались на 18 %, 33 % и 25 % соответственно. C_max, AUC и C_min индинавира снижались на 22 %, 38 % и 27 % соответственно. При одновременном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза в день) и саквинавира (800 мг 3 раза в день после еды) в течение 2 недель значения C_max, AUC и C_min ампренавира снижались на 37 %, 32 % и 14 % соответственно. C_max повышался на 21 %, а значения AUC и C_min саквинавира снижались соответственно на 19 % и 48 %.

При одновременном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза в день) и нелфинавира (750 мг 3 раза в день после еды) в течение 2 недель значения C_max и C_min ампренавира снижались на 14 % и увеличивались на 189 % соответственно. C_max, AUC и C_min нелфинавира возрастали на 12 %, 15 % и 14 % соответственно.

При одновременном назначении с эритромицином, концентрации обоих ЛС могут повышаться.

Ампренавир повышает концентрацию кетоконазола и предположительно концентрацию итраконазола. Не следует применять более 200 мг в день кетоконазола и итраконазола одновременно с ампренавиром и ритонавиром без предварительной оценки соотношения польза/риск.

Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4. Сочетанное назначение приводит к снижению показателей C_min и AUC ампренавира на 92 % и 82 % соответственно.

Сочетанное применение с рифабутином приводит к повышению концентрации рифабутина на 200 % (AUC) и увеличению побочных эффектов, связанных с рифабутином. При одновременном приёме ритонавира и рифабутина возможно значительное повышение концентрации рифабутина, поэтому рекомендуется снижение дозы рифабутина не менее чем на 50 % при одновременном назначении с ампренавиром и ритонавиром.

Одновременное применение с антацидами снижает AUC и C_max ампренавира на 18 % и 35 % соответственно, повышает C_min на 14 %, что не требует коррекции дозы.

Концентрация ампренавира может снижаться при применении антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидина, циметидина). Приём 300 мг ранитидина со 1 400 мг фосампренавира снижает AUC ампренавира на 30 % и C_max на 51 %, C_min остается без изменений, что не требует коррекции доз.

Сочетанное применение фосампренавира 1 400 мг 2 раза в сутки и эзомепразола 20 мг в сутки увеличивает AUC эзомепразола на 55 %, ТC_max на 1 час не влияя на C_max, что не требует коррекции доз.

Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном (амиодарон, хинидин, лидокаин, трициклические антидепрессанты и варфарин) требуют контроля их концентрации в плазме в связи с возможностью развития побочных эффектов при их одновременном применении с фосампренавиром.

Индукторы микросомальных ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) могут снижать концентрацию ампренавира в плазме. Повышает концентрацию бензодиазепинов (алпразолам, клоразепат, диазепам и флуразепам).

Повышает концентрацию и токсичность БМКК (амлодипина, дилтиазема, фелодипина, исрадипина, никардипина, нифедипина, нимодипина, нисолдипина и верапамила). Рекомендуется мониторировать концентрации этих препаратов.

Дексаметазон может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию ампренавира в плазме.

Повышает концентрацию, риск развития побочных эффектов (снижение артериального давления, нарушения зрения, приапизм) силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5.

В комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки) повышает концентрацию флутиказона (200 мкг интраназально), что повышает риск развития системных побочных эффектов (синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников). Сходным образом взаимодействуют все глюкокортикостероиды, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4.

При одновременном применении фосампренавира и ритонавира с ловастатином или симвастатином (метаболизм связан с CYP3A4) повышается риск развития миопатий, включая рабдомиолиз.

Аторвастатин метаболизируется посредством CYP3A4 в меньшей степени; рекомендуемая доза не более 20 мг в сутки.

Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, поэтому взаимодействие с ингибиторами протеазы отсутствует.

Повышает концентрацию циклоспорина, ранимицина и такролимуса. Рекомендован периодический контроль терапевтических концентраций этих препаратов.

Поскольку CYP3A4 участвует в метаболизме бепридила, одновременное назначение комбинации фосампренавир + ритонавир + бепридил может привести к повышению концентраций бепридила и повысить риск развития жизнеугрожающей аритмии.

Снижает концентрацию метадона в плазме — риск развития абстинентного синдрома после отмены опиоидов. Необходим контроль концентрации метадона.

Концентрация пароксетина может снижаться при одновременном назначении с фосампренавиром и ритонавиром, поэтому требуется коррекция дозы пароксетина в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Может снижать эффективность гормональных контрацептивов.

Препараты зверобоя могут снижать концентрацию ампренавира за счёт индукции микросомальных ферментов (индуцирующий эффект сохраняется на протяжении 2 недель после их отмены).

Основная мутация I50V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдается в естественных условиях. Перекрёстная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеазы. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54V и I84V), редко отмечаются при лечении ампренавиром. Профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к др. ингибиторам протеазы. Развитие резистентности к ампренавиру связано с мутацией в локусе I50V, I54L/M, V32I+I47V или 184V (реже). Каждая из 4 генетических моделей может сопровождаться вторичными мутациями, в частности M46I/L, это приводит к образованию вирусных частиц со сниженной чувствительностью к ампренавиру, перекрёстной резистентностью к ритонавиру, но чувствительность индинавиру, саквинавиру и нелфинавиру сохраняется. Из 55 штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы 55 % чувствительны к ампренавиру. Развитие перекрёстной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно, так как эти ЛС действуют на разные ферменты ВИЧ. Ампренавир не рекомендуется в качестве монотерапии по причине быстрого появления резистентных вирусов.

Не известно, предупреждают ли в период лечения антиретровирусные средства (включая фосампренавир + ритонавир) передачу ВИЧ через половой контакт или через кровь. Поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, перенёсших гепатит B или C, или с исходно повышенной активностью трансаминаз, риск повышения активности трансаминаз увеличивается; необходимо до начала и во время терапии проводить лабораторный контроль.

У пациентов с почечной недостаточностью не наблюдается повышения концентрации ампренавира в плазме, так как почечный клиренс не играет существенной роли в его выведении.

Гемо- или перитонеальный диализ малоэффективны для выведения ампренавира, в виду его высокой степени связывания с белками плазмы.

У ВИЧ инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на фоне антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции, обостряться оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные грибковые инфекции, пневмоцистная пневмония), чаще в первые недели или месяцы после начала терапии. При назначении пожилым пациентам учитывают возможность наличия почечной или печёночной недостаточности, заболеваний сердца, а также приём других лекарственных препаратов.

Учитывая профиль безопасности, побочные реакции, которые могут развиваться на фоне приёма фосампренавира в период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  J05AE07

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Код МКБ 10

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)