Фозиноприл

Фозиноприл — ингибитор АПФ, гипотензивный препарат, механизм действия связан с уменьшением образования из ангиотензина I ангиотензина II, снижение концентрации которого ведёт к прямому уменьшению секреции альдостерона. При этом понижается общее периферическое сосудистое сопротивление, систолическое и диастолическое артериальное давление, пост- и преднагрузка на миокард. Расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений не отмечается. Уменьшает деградацию брадикинина, увеличивает синтез Pg. При длительном применении уменьшается гипертрофия левого желудочка миокарда и толщина межжелудочковой перегородки. Уменьшает внутриклубочковую гипертензию, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, замедляя развитие гломерулосклероза и риска возникновения хронической почечной недостаточности. Фозиноприл является «пролекарством», в стенке желудочно-кишечного тракта (70 %) и печени (30 %) превращается в активный метаболит фозинаприлат, который непосредственно ингибирует АПФ. Начало наступления терапевтического действия при пероральном приёме — 1 час, он достигает максимума через 3–6 часов и сохраняется до 24 часов. У некоторых больных для достижения оптимального уровня артериального давления необходима терапия на протяжении 2–3 недель. В ходе длительного лечения эффект сохраняется. Фозиноприл обладает самой высокой липофильностью среди ИАПФ, то есть проникновением в ткани, где сконцентрировано 90 % ангиотензинпревращающего фермента (тканевой АПФ). Благодаря этому свойству надёжно и длительно удерживает уровень давления в течение суток и оказывает выраженный органопротективный эффект. В сравнительном исследовании с правостатином фозиноприл подтвердил собственные гиполиподемические свойства.

После приёма внутрь абсорбция — 36 %. Приём пищи не влияет на всасывание. В стенке желудочно-кишечного тракта (70 %) и печени (30 %) подвергается метаболизму с образованием активного метаболита фозиноприлата. Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается через 3 часа. Связь с белками плазмы — 95 %. Не проходит через гематоэнцефалический барьер. Единственный из ИАПФ обладает двойным компенсаторным путём выведения: фозинаприлат выводится в неизменённом виде с мочой и желчью при нормальном функциональном состоянии органов выведения 50 %/50 %. При поражении органов выведения соотношение может изменяться вплоть до 5 %/95 % и, по некоторым данным, наоборот. Период полувыведения (T_½) — 11,5 часа. У пациентов с почечной недостаточностью не наблюдается заметного снижения фармакокинетики фозиноприла за счёт компенсаторного увеличения выделения его печенью. У пациентов с нарушениями функции печени возможно незначительное уменьшение гидролиза фозиноприла. Имеются данные о компенсаторном увеличении выделения фозиноприла печенью при одновременном снижении почечного клиренса фозиноприла у этой категории пациентов.

Артериальная гипертензия — как средство монотерапии, так и в комбинированном лечении с другими препаратами.

Гиперчувствительность к фозиноприлу или другим ингибиторам АПФ, гипотензия, тяжёлая почечная недостаточность, выраженная гиперкалиемия, беременность, лактация (кормление грудью).

Почечная недостаточность; гипонатриемия (риск дегидратации, артериальной гипотензии, хронической почечной недостаточности); двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; аортальный стеноз; состояние после трансплантации почки; при проведении процедур десенсибилизации; системные заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка, склеродермия) — повышен риск развития нейтропении или агранулоцитоза; цереброваскулярные заболевания (в том числе недостаточность мозгового кровообращения); ишемическая болезнь сердца; хроническая сердечная недостаточность (III–IV функционального класса по классификации NYHA); сахарный диабет; угнетение костномозгового кроветворения; гиперкалиемия; применение у пожилых пациентов; подагра, диета с ограничением поваренной соли; состояния, сопровождающиеся снижением объёма циркулирующей крови (в том числе, диарея, рвота, предшествующее лечение диуретиками); проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN®69), аферез липопротеинов низкой плотности.

Применение при беременности

Фозиноприл противопоказан при беременности. Применение ингибиторов АПФ при беременности может вызвать нарушение развития или гибель плода. Фозиноприл обладает тератогенным, фетотоксическим действием — нарушение развития почек плода, снижение артериального давления плода и новорождённых, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, гипоплазия лёгких.

Если беременность диагностирована на фоне лечения препаратом, его следует как можно быстрее прекратить, следует проинформировать пациентку о потенциальном вреде лечения для развития плода и провести тщательное ультразвуковое исследование на предмет выявления патологии плода, и, по возможности, перейти на альтернативное лечение с известным профилем безопасности при беременности.

У новорождённых, матери которых принимали ингибиторы АПФ во время беременности, отмечались артериальная гипотензия, олигурия, гиперкалиемия.

Если у новорождённого отмечается олигурия необходимо направить усилия на контроль артериального давления и поддержку почечной перфузии. Обменное переливание крови или диализ могут быть необходимы для восстановления артериального давления и замещения нарушенной функции почек. Фозиноприл медленно выводится из циркулирующей крови у взрослых при проведении гемодиализа и перитонеального диализа. Опыта по выведению фозиноприла из циркулирующей крови у новорождённых нет.

Применение в период грудного вскармливания

Поскольку фозиноприл обнаруживается в грудном молоке, при необходимости применения препарата в период лактациции, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Внутрь, независимо от приёма пищи. При монотерапии артериальной гипертензии — начальная доза 10 мг 1 раз в сутки. Затем доза устанавливается в зависимости от динамики артериального давления. Максимальная доза составляет 40 мг/сут. Хорошо дополняется диуретиком, который потенцирует эффект фозиноприла. При симптомной сердечной недостаточности начальная доза составляет 5 мг/сут с постепенным увеличением до максимальной дозы 40 мг/сут. Так как фозиноприлат выделяется как через почки, так и через печень при нарушении функций почек или печени нет потребности в коррекции дозы.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Нечасто — транзиторное снижение гемоглобина или гематокрита; редко — эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфаденопатия, транзиторная анемия; очень редко — агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ

Нечасто — снижение аппетита, обострение течения подагры, гиперкалиемия.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — головокружение, головная боль, лабильность настроения, нарушение сна и парестезия; нечасто — депрессия, сонливость, геморрагический инсульт, ишемия головного мозга, тремор, нарушение сна, нарушения вкуса, спутанность сознания; редко — нарушение речи, нарушение памяти, дезориентация, тревога; неустановленной частоты — неадекватное поведение, нарушение равновесия.

Со стороны органа зрения

Нечасто — нарушение со стороны органа зрения.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто — шум в ушах, боль в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — тахикардия, выраженное снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, аритмия, стенокардия; нечасто — инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, остановка сердца, аритмия, повышение артериального давления, периферические отёки, шок, транзиторная ишемия; редко — «приливы» крови к коже лица, кровоизлияния, нарушение периферического кровообращения; неустановленной частоты — гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы

Часто — сухой кашель; нечасто — одышка, ринит, фарингит, трахеобронхит, синусит; редко — бронхоспазм, пневмония, лёгочные инфильтраты, носовые кровотечения, одышка, ларингит; неустановленной частоты — дисфония боль в области грудной клетки.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто — запор, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм, снижение аппетита; редко — стоматит, панкреатит, дисфагия; очень редко — ангионевротический отёк кишечника, кишечная непроходимость, нарушение вкуса.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — гепатит; очень редко — печёночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — кожная сыпь, ангионевротический отёк, дерматит; нечасто — повышенное потоотделение, кожный зуд, крапивница; редко — кровоизлияния в кожу (экхимозы), эксфолиативный дерматит.

Был описан симптомокомплекс, включающий лихорадку, васкулит, боли в мышцах, суставах или артрит, повышение титра антинуклеарных антител, повышение скорости оседания эритроцитов, эозинофилию и лейкоцитоз, кожную сыпь, фотосенсибилизацию и другие кожные проявления.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто — миалгия; редко — артралгия, артрит, судороги; неустановленной частоты — мышечная слабость.

Со стороны мочевыводящей системы

Часто — нарушение мочеиспускания; нечасто — протеинурия, развитие или усугубление симптомов хронической почечной недостаточности, нарушения со стороны предстательной железы; редко — острый интерстициальный нефрит; очень редко — острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы

Часто — сексуальная дисфункция; редко — нарушение со стороны предстательной железы.

Прочие

Часто — общая слабость, боли неуточнённой локализации; нечасто — лихорадка, внезапная смерть, увеличение массы тела.

Со стороны лабораторных показателей

Часто — повышение активности «печёночных» трансаминаз, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия; нечасто — гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины, гиперкалиемия; редко — гипонатриемия, незначительное повышение гемоглобина, снижение гематокрита, гипонатриемия. Фозиноприл может снижать результаты показателей концентрации дигоксина в сыворотке крови.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат, внутривенно) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и снижение артериального давления.

Симптомы

Острая артериальная гипотензия.

Лечение

Уменьшение дозы или полная отмена препарата; промывание желудка, перевод больного в горизонтальное положение, проведение мероприятий по увеличению объёма циркулирующей крови (введение физиологического раствора, переливание других кровезамещающих жидкостей), симптоматическая терапия: эпинефрин (подкожно или внутривенно), антигистаминные средства, гидрокортизон (внутривенно).

Одновременное применение антацидов (например, алюминия- или магния гидроксида также ветрогонного средства симетикона может снижать всасывание фозиноприла. Поэтому применять указанные средства необходимо с интервалом не менее 2 часов.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с солями лития содержание лития в сыворотке крови и риск развития литиевой интоксикации могут повышаться, поэтому одновременно применять фозиноприл и препараты лития следует с осторожностью. Рекомендуется тщательный мониторинг содержание лития в сыворотке крови.

Известно, что нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) индометацин может снижать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, особенно у пациентов с артериальной гипертензией и низкой активностью ренина в плазме крови. Подобный эффект могут иметь и другие НПВП, например, ацетилсалициловая кислота в дозе 3 и более грамм в сутки, и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). У пациентов старше 65 лет, с гиповолемией (в том числе, при лечении диуретиками), с нарушениями функции почек, одновременное назначение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ингибиторов АПФ (в том числе фозиноприла) может приводить к ухудшению функции почек, вплоть до острой почечной недостаточности.

Обычно данное состояние является обратимым. Следует тщательно контролировать функцию почек у пациентов, принимающих фозиноприл и НПВП.

При одновременном применении фозиноприла с диуретиками, особенно в начале терапии диуретиками, а также в сочетании со строгой диетой, ограничивающей потребление поваренной соли, или с диализом, может развиться выраженное снижение артериального давления, особенно в первый час после приёма начальной дозы препарата.

Препараты калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен, спиронолактон) повышают риск развития гиперкалиемии. У пациентов с сердечной недостаточностью; сахарным диабетом, одновременно принимающих калийсберегающие диуретики, калиевые, калийсодержащие солезаменители или другие средства, вызывающие гиперкалиемию (например, гепарин), ингибиторы АПФ повышают риск увеличения содержания калия в сыворотке крови. Риск гиперкалиемии возрастает при одновременном применении с препаратами, содержащими триметоприм.

Пациенты, принимающие ингибиторы ферментов mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) одновременно с ингибиторами АПФ могут быть в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отёка.

Фозиноприл усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина, риск развития лейкопении при одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом.

Эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект фозиноприла из-за способности задерживать жидкость.

Гипотензивные препараты, наркотические анальгетики, лекарственные средства для общей анестезии усиливают антигипертензивное действие фозиноприла. Биодоступность препарата при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, гидрохлоротиазидом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелина бромидом, дигоксином и варфарином не меняется.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м²).

В литературе сообщалось, что у пациентов с диагностированным атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, двойная блокада РААС с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II АРАII), ингибиторов АПФ или алискирена (прямой ингибитор ренина) ассоциируется с повышенной частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), при сравнении с применением одного препарата, влияющего на РААС. Двойную блокаду (например, назначение ингибитора АПФ с АРАII или алискиреном) следует проводить только в отдельных определённых ситуациях, регулярно контролируя функцию почек.

Перед началом лечения требуется провести анализ проводившейся ранее гипотензивной терапии, степени повышения артериального давления, ограничения рациона по поваренной соли и/или жидкости и других клинических обстоятельств. По возможности следует прекратить проводившуюся ранее гипотензивную терапию за несколько дней до начала лечения фозиноприлом.

Пациенты со злокачественной артериальной гипертензией или сопутствующей декомпенсацией хронической сердечной недостаточности должны начинать лечение в условиях стационара.

Для уменьшения вероятности возникновения артериальной гипотензии диуретики следует отменить за 2–3 дня до начала лечения фозиноприлом.

До начала лечения и во время терапии необходимо контролировать артериальное давление, функцию почек, креатинина, мочевины, контроль содержания электролитов, особенно калия и активность «печёночных» ферментов в крови.

Ангионевротический отёк

Сообщалось о развитии ангионевротического отёка конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, глотки или гортани у пациентов при применении фозиноприла. При отёке языка, глотки или гортани может развиваться обструкция дыхательных путей с возможным летальным исходом. В подобных случаях необходимо прекращение приёма препарата и проведение неотложных мероприятий, включая подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) (1:1 000), а также принятие других мер неотложной терапии. В большинстве случаев отёка лица, слизистой оболочки ротовой полости, губ и конечностей прекращение приёма препарата приводило к нормализации состояния; однако иногда требовалось назначение соответствующей терапии.

Отёк слизистой оболочки кишечника

Во время приёма ингибиторов АПФ редко отмечался отёк слизистой оболочки кишечника. Пациенты жаловались на боли в животе (при этом тошноты и рвоты могло не быть), в некоторых случаях отёк слизистой оболочки кишечника возникал без отёка лица, активность C1-эстеразы была в норме. Симптомы исчезали после прекращения применения ингибиторов АПФ. Отёк слизистой оболочки кишечника должен быть включён в дифференциальную диагностику пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, предъявляющих жалобы на боли в животе.

Анафилактические реакции во время диализа с использованием высокопроницаемых мембран

Анафилактические реакции могут развиваться у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время гемодиализа с помощью высокопроницаемых мембран (например, AN®69), а также во время афереза липопротеинов низкой плотности с адсорбцией на декстран сульфате. В этих случаях следует рассмотреть возможность использования диализных мембран другого типа или применения гипотензивных препаратов другого класса.

Анафилактические реакции во время десенсибилизации

У двух пациентов во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых на фоне приёма ингибитора АПФ эналаприла были отмечены жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. У тех же пациентов данных реакций удалось избежать при помощи своевременного приостановления приёма ингибитора АПФ; однако они появились вновь после ненамеренного возобновления приёма ингибитора АПФ. Следует проявлять особую осторожность при проведении десенсибилизации у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Нейтропения/агранулоцитоз

Возможно развитие агранулоцитоза и подавление функции костного мозга во время лечения ингибиторами АПФ. Эти случаи отмечаются чаще у пациентов с нарушенной функцией почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка или склеродермия). Перед началом терапии ингибиторами АПФ и в процессе лечения проводят определение лейкоцитов и лейкоцитарной формулы (1 раз в месяц, в первые 3–6 месяцев лечения и в первый год применения препарата у пациентов с повышенным риском нейтропении).

Артериальная гипотензия

У пациентов с неосложнённой формой артериальной гипертензии возможно развитие артериальной гипотензии в связи с применением фозиноприла.

Симптоматическая артериальная гипотензия при применении ингибиторов АПФ чаще развивается у пациентов на фоне интенсивного лечения диуретиками, диеты, связанной с ограничением поваренной соли, или при проведении диализа. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для применения препарата после проведения мер по восстановлению объёма циркулирующей крови.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может вызывать избыточный антигипертензивный эффект, который может привести к олигурии или азотемии и в редких случаях — к острой почечной недостаточности с летальным исходом. Поэтому при лечении хронической сердечной недостаточности фозиноприлом необходимо внимательно наблюдать за пациентами, особенно на протяжении первых 2 недель лечения, а также при любом увеличении дозы фозиноприла или диуретика.

Может потребоваться снижение дозы диуретика у пациентов с нормальным или низким артериальным давлением, ранее получавших терапию диуретическими средствами или имеющих гипонатриемию. Артериальная гипотензия как таковая не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата при хронической сердечной недостаточности.

Некоторое снижение системного артериального давления является обычным и желательным эффектом в начале применения препарата при хронической сердечной недостаточности. Степень этого снижения максимальна на ранних этапах лечения и стабилизируется в пределах одной или двух недель от начала лечения. Артериальное давление обычно возвращается к исходному уровню без снижения терапевтической эффективности.

Нарушение функции печени

В редких случаях при применении ингибиторов АПФ отмечается синдром, первым проявлением которого является холестатическая желтуха. Затем следует молниеносный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома не изучен. При появлении заметной желтушности и выраженном повышении активности ферментов печени лечение фозиноприлом следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

У пациентов с нарушениями функции печени может отмечаться повышенная концентрация фозиноприла в плазме крови. При циррозе печени (в том числе алкогольном) кажущийся общий клиренс фозиноприлата снижен, а площадь под кривой AUC приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов без нарушений функции печени.

Нарушение функции почек

У пациентов артериальной гипертензией с одно- или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки во время лечения ингибиторами АПФ может повышаться концентрация азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Эти эффекты обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Необходим контроль функции почек у таких пациентов в первые недели лечения. У некоторых пациентов повышение концентрации азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови (обычно небольшое и преходящее) может наблюдаться даже без очевидного нарушения функции почек при одновременном применении препарата и диуретиков. Может потребоваться снижение дозы фозиноприла.

У пациентов с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности РААС, поэтому лечение ингибиторами АПФ может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, и в редких случаях привести к острой почечной недостаточности и летальному исходу.

Гиперкалиемия

Отмечались случаи повышения содержания калия в сыворотке крови пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в том числе фозиноприл. Группу риска в этом отношении составляют пациенты с почечной недостаточностью, сахарным диабетом 1 типа, а также принимающие калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки или другие препараты, повышающие содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин).

Кашель

При применении ингибиторов АПФ, включая фозиноприл, отмечался непродуктивный, упорный кашель, проходящий после отмены терапии. При появлении кашля у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует рассматривать эту терапию как возможную причину в рамках проведения дифференциального диагноза

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Ингибиторы АПФ могут усиливать антигипертензивное действие средств, применяющихся для проведения общей анестезии. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить врача/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнении или при жаркой погоде из-за риска дегидратации и артериальной гипотензии и вследствие уменьшения объёма циркулирующей жидкости.

На основании результатов эпидемиологических исследований предполагается, что одновременный приём ингибиторов АПФ и инсулина, а также гипогликемических средств для приёма внутрь может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с сахарным диабетом требуется тщательный контроль гликемии, особенно во время первого месяца терапии ингибитором АПФ.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития головокружения).

• АТХ

  C09AA09

• Фармакологическая группа

  Ингибиторы АПФ

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I50.9 Сердечная недостаточность неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)