Фулвестрант

Фулвестрант — противоопухолевое средство, конкурентный антагонист эстрогеновых рецепторов (по аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом). Блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстрогеновых рецепторов; также достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе и на костную ткань не установлены; данные по морфологии эндометрия отсутствуют.

После внутримышечного введения медленно всасывается. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 7 дней. Всасывание продолжается более 1 месяца, вследствие этого при ежемесячных инъекциях происходит примерно 2-кратная кумуляция препарата. C_ss в плазме устанавливается примерно после 6 ежемесячных инъекций; величина C_ss колеблется в относительно узких границах (максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 2–3 раза), при этом основная кумуляция достигается после 3–4 инъекций. После внутримышечного введения AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») пропорциональна введённой дозе (в интервале доз 50–250 мг). Экстенсивно и быстро распределяется (преимущественно экстраваскулярно). Объём распределения (V_d) — 3–5 л/кг. Связь с белками — 99 % (в основном с ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП). Роль глобулина, связывающего половые гормоны, не установлена. Метаболизируется аналогично эндогенным стероидам, с образованием менее активных или равных по активности фулвестранту метаболитов (17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Цитохром P450CYP3A4 участвует в окислении фулвестранта, однако in vivo преобладает метаболизм без участия цитохрома P450. Период полувыведения (T_½) — 50 дней. Выводится в основном с фекалиями; с мочой выводится менее 1 %.

Местнораспространённый или диссеминированный рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при прогрессировании после или на фоне терапии антиэстрогенами.

Гиперчувствительность, выраженная печёночная недостаточность, беременность, период лактации.

Нарушения функции почек и печени.

Фулвестрант предназначен для применения у женщин в постменопаузе.

Не применяется при беременности, в период лактации.

Вводят внутримышечно медленно. Рекомендуемая доза составляет 250 мг 1 раз в месяц.

Со стороны системы пищеварения

Очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — ощущение жара («приливы»), тромбоэмболия.

Со стороны кожи и кожных придатков

Часто — сыпь.

Местные реакции

Очень часто — реакции в месте введения препарата, включая слабо выраженные транзиторные боль и воспаление; нечасто — кровотечение, гематома в месте введения.

Со стороны мочеполовой системы

Часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — вагинальный кандидоз, бели, вагинальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто — повышение активности «печёночных» ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ)); часто — повышение концентрации билирубина; нечасто — печёночная недостаточность, гепатит, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы.

Прочие

Очень часто — астения; часто — головная боль, реакции повышенной чувствительности (отёки, крапивница).

Случаи передозировки у человека неизвестны. В исследованиях на животных при введении высоких доз фулвестранта наблюдались только эффекты, непосредственно или опосредованно связанные с антиэстрогенной активностью.

В случаях передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

По результатам исследования клинического взаимодействия с мидазоламом фулвестрант не подавляет активность CYP 3A4. Данные in vitro свидетельствуют, что фулвестрант не влияет на активность CYP 1A2, 2C9, 2C19 и 2D6. Возможное подавление активности CYP 2A6, 2C8 и 2E1 не оценивалась.

В исследовании клинического взаимодействия с рифампицином (индуктор CYP 3A4) и кетоконазолом (ингибитор CYP 3A4) не обнаружено клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Поэтому при назначении фулвестранта в комбинации с индукторами или ингибиторами CYP 3A4 коррекции дозы не требуется

Лечение фулвестрантом должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении фулвестранта пациентами с лёгким или умеренным нарушением функции печени и тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Учитывая способ применения, рекомендуется соблюдать осторожность при использовании фулвестранта у пациентов со склонностью к кровотечениям, тромбоцитопенией или пациентов, принимающих антикоагулянты.

Тромбоэмболии у женщин с распространённым раком молочной железы наблюдаются часто. Это необходимо принимать во внимание при назначении фулвестранта пациентам с риском тромбоэмболии.

Эффекты длительного применения фулвестранта на костную ткань не установлены. Учитывая механизм действия фулвестранта, нельзя исключить потенциальный риск остеопороза.

Фулвестрант в виде раствора для внутримышечного введения не должен смешиваться с другими лекарственными средствами.

Влияние фулвестранта на способность управлять автомобилем и другими механизмами незначительно. Пациентам с симптомами астении необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими механизмами.

Фулвестрант может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Фулвестрант относится к запрещённым WADA антиэстрогенным субстанциям (антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERMs)).

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  L02BA03

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

• Код МКБ 10

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)