Гадобеновая кислота

Гадобеновая кислота является парамагнитным контрастным препаратом с хелатным комплексом гадолиния в своей структуре. Как и все препараты этой группы, гадобеновая кислота весьма гидрофильна и накапливается в зонах повышенного кровоснабжения, например в опухолях, гемангиомах, гематомах и прочих. Наличие парамагнитных свойств позволяет гадобеновой кислоте значительно усиливать контрастность и «заметность» различных образований на МРТ-снимках по сравнению с таковыми, сделанными без контраста.

В печени препарат обеспечивает стойкое и длительное увеличение интенсивности сигнала нормальной паренхимы.

Результаты II и III фазы клинических исследований с участием пациентов с раком печени показали, что средние чувствительность и специфичность магнитно-резонансной томографии составляют 95 % и 80 % соответственно.

При проведении магнитно-резонансной томографии головного и спинного мозга препарат усиливает контрастированиe здоровых тканей, в которых отсутствует гематоэнцефалический барьер, опухолей, расположенных вне мозга, и областей с повреждениями гематоэнцефалического барьера.

При проведении магнитно-резонансной ангиографии препарат повышает качество изображений за счёт усиления интенсивности сигнала, идущего от крови и ослабления шума крови; уменьшает количество артефактов, связанных с движением пациента за счёт сокращения времени исследования, а также устраняет артефакты, связанные с потоком крови.

Взрослые

Воспроизведение фармакокинетики у человека описано с помощью модели биэкспоненциального распада. Кажущиеся периоды полураспределения и полувыведения находятся в пределах 0,085–0,117 и 1,17–1,68 соответственно. Кажущийся объём распределения в пределах 0,17–0,248 л/кг массы тела указывает на то, что гадобеновая кислота распределяется в плазме и во внеклеточном пространстве.

Ион гадобеновой кислоты быстро выводится из организма главным образом почками и в меньшем количестве — с желчью. Общий клиренс из плазмы, находящийся в пределах 0,098–0,133 л/ч на 1 кг, и почечный клиренс, находящийся в пределах 0,082–0,104 л/ч на 1 кг, указывают на то, что гадобеновая кислота в основном выводится за счёт клубочковой фильтрации. Показатели концентрации в плазме и AUC указывают на наличие статистически значимой линейной зависимости от введённой дозы. Ион гадобеновой кислоты выводится почками в неизменённом виде в количестве 78–94 % от введённой дозы в течение 24 часов. От 2 до 4 % дозы выделяется через кишечник.

Ион гадобеновой кислоты не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не накапливается в неизменённой ткани мозга и в зонах поражения с сохранённым гематоэнцефалическим барьером. Однако нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера или повреждение сосудов создают условия для проникновения иона гадобеновой кислоты в зону поражения.

Фармакокинетика у отдельных категорий пациентов

Дети в возрасте от 2 лет с опухолями центральной нервной системы

Введение гадобеновой кислоты детям в дозах, рассчитанных на 1 кг массы тела, демонстрирует аналогичный для взрослых профиль AUC и значение максимальной плазменной концентрации. Эти данные свидетельствуют об отсутствии необходимости снижения дозы у детей в возрасте от 2 лет.

Почечная недостаточность

При внутривенном введении разовой дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) у пациентов с хронической почечной недостаточностью при клиренсе креатинина от >30 до <60 мл/мин средний период полувыведения составляет примерно от 3 до 9 часов. Для пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) средний период полувыведения составляет от 6,5 до 12,5 часа. Для сравнения, у здоровых людей средний период полувыведения составляет от 1 до 2 часов. Тем не менее, время полного выведения гадобеновой кислоты не связано с почечной недостаточностью. Также не замечено различий в степени тяжести и составе неблагоприятных реакций у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, и не наблюдалось влияния на нарушения почечной функции у пациентов, которым назначали гадобеновую кислоту.

Гемодиализ

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, требующей проведения гемодиализа, при внутривенном введении разовой дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг) средний период полувыведения составляет примерно 1 час в процессе гемодиализа, в то время как без проведения гемодиализа он увеличивается до 18–66 часов.

Печёночная недостаточность

У пациентов с нарушенной функцией печени при внутривенном введении разовой дозы гадобеновой кислоты (0,1 ммоль/кг) фармакокинетика препарата меняется незначительно по сравнению со здоровыми людьми.

Пол

Не обнаружено значимых различий в воздействии гадобеновой кислоты на людей различного пола.

Возраст

Скорость выведения гадобеновой кислоты из организма незначительно уменьшается с возрастом. Поскольку эти изменения находятся на границе нормы, не рекомендуется корректировать дозу для старшей возрастной группы пациентов.

Раса

Фармакокинетические различия, связанные с расой, в клинических исследованиях не изучались.

• Магнитно-резонансная томография печени с целью обнаружения очаговых поражений у пациентов с подозрением или с подтверждённым первичным раком печени (гепатоцеллюлярная карцинома) или метастатическим поражением печени;
• магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга для обнаружения очаговых поражений и получения дополнительной диагностической информации по сравнению с МРТ без контрастирования;
• магнитно-резонансная ангиография для обнаружения стено-окклюзионных поражений периферических артерий и ветвей брюшной аорты;
• магнитно-резонансная томография молочных желёз для обнаружения злокачественных новообразований у пациенток с подозрением на развитие злокачественных новообразований по данным маммографии или УЗИ молочных желёз.

• Повышенная чувствительность к компонентам препарата, хелатным комплексам гадолиния, бензиловому спирту;
• возраст до 2 лет для исследований центральной нервной системы (магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга);
• детский возраст до 18 лет (магнитно-резонансная томография печени, магнитно-резонансная ангиография);
• тяжёлая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²).

Почечная недостаточность средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин/1,73 м²), пациенты с сердечно-сосудистыми и иными заболеваниями, связанными с риском развития аритмий или принимающие препараты, обладающие проаритмогенным действием.

Следует избегать введения препарата пациентам с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести в рамках печёночно-почечного синдрома, а также в пред- и послеоперационном периоде трансплантации печени, за исключением случаев, когда диагностическая информация имеет решающее значение и не может быть получена с помощью других методов.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гадобеновой кислоты при беременности не проведено.

Не следует применять препарат беременным женщинам, если только это не продиктовано очевидной клинической необходимостью.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения гадобеновой кислоты в период грудного вскармливания не проведено.

Рекомендовано воздержание от грудного вскармливания в течение 24 часов после введения.

При исследованиях печени разовая доза взрослым и детям от 2-х лет — 0,1 мл/кг массы тела 0,5-молярного раствора.

Для исследований центральной нервной системы и магнитно-резонансной ангиографии рекомендуется доза 0,2 мл/кг массы тела.

Препарат вводят болюсно вручную или с помощью автоматического инжектора со скоростью 10 мл/мин.

Максимальная разовая доза 0,4 ммоль/кг массы тела.

Применение у пожилых пациентов

Скорость выведения гадобеновой кислоты из организма незначительно уменьшается с возрастом. Поскольку эти изменения находятся на границе нормы, не нужно менять дозы для старшей возрастной группы.

Применение у детей

Применение для магнитно-резонансной томографии головного и спинного мозга не показано у детей в возрасте до 2-х лет. Применение для магнитно-резонансной томографии печени и магнитно-резонансной ангиографии не рекомендуют у детей в возрасте до 18 лет.

Дети в возрасте от 2-х лет с опухолями центральной нервной системы

Исследования фармакокинетики проводили в группе из 80 человек (40 взрослых и 40 детей) в возрасте от 2-х до 47 лет (внутривенное введение). Фармакокинетические параметры у взрослых соответствовали значениям, описанным ранее. Объём распределения и клиренс были ниже у подростков и детей из-за меньшей массы тела. Введение гадобеновой кислоты детям в дозах, рассчитанных на кг массы тела, демонстрирует аналогичный для взрослых профиль кривой «концентрация-время» (AUC) и значение максимальной плазменной концентрации. Эти данные подтверждают отсутствие необходимости снижения дозы у детей в возрасте от 2-х лет.

Инфекции и инвазии

Назофарингит.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, обморочные состояния, паросмия, гиперестезия, тремор, повышение внутричерепного давления, гемиплегия.

Со стороны органов зрения

Конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия

Звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада I степени, желудочковые экстрасистолы, синусовая брадикардия, гипотензия, гипертензия, аритмия, ишемия миокарда, удлинение интервала PR.

Со стороны дыхательной системы

Ринит, одышка, ларингоспазм, застой крови в лёгких, отёк лёгких.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, сухость во рту, извращение вкуса, диарея, рвота, диспепсия, слюнотечение, боли в животе, запор, недержание кала, некротизирующий панкреатит.

Со стороны кожных покровов

Зуд, сыпь, отёк лица, крапивница, повышенная потливость.

Со стороны соединительной ткани и опорно-двигательного аппарата

Боли в спине и мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы

Недержание мочи, императивные позывы к мочеиспусканию.

Системные осложнения и осложнения в месте введения

Реакция в области инъекции, чувство жара, астения, анемия, лихорадка, озноб, боль (в том числе в груди, в месте инъекции), кровоизлияние в области инъекции, экстравазация, воспаление в области инъекции.

Аллергические реакции

Анафилактические реакции, в том числе развитие анафилактического шока.

Изменения ЭКГ

Блокада ножки пучка Гиса, полная атриовентрикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада первой степени, перевёрнутый зубец Т, длительный интервал PR, длительный интервал QT, короткий интервал QT.

Отклонение лабораторных показателей

Гипохромная анемия, лейкоцитоз, лейкопения, базофилия, гипопротеинемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, альбуминурия, глюкозурия, гематурия, гиперлипидемия, гипербилирубинемия, повышение концентрации железа в сыворотке, повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, а также концентрации креатинина.

Случаев передозировки не зарегистрировано, поэтому симптомы передозировки неизвестны. Дозы до 0,4 ммоль/кг применялись у здоровых добровольцев без каких-либо серьёзных побочных реакций. Применение в дозах, превышающих разрешённые, не рекомендуется.

Лечение передозировки должно быть направлено на поддержание жизненных функций организма и быстрое назначение симптоматической терапии. Препарат может выводиться из организма с помощью гемодиализа. Неизвестно, является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.

Препарат нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.

У пациентов, принимающих антрациклины (даунорубицин, доксорубицин), тамоксифен, метотрексат, цисплатин, этопозид, паклитаксел, следует соблюдать особые меры предосторожности.

В течение 15 минут после введения гадобеновой кислоты пациенты должны находиться под наблюдением, и оставаться в условиях стационара в течение 1 часа после введения.

Применение гадобеновой кислоты должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований, к которым относятся исключение использования ферромагнитных изделий, например кардиостимуляторов или аневризматических клипс.

Особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применять гадобеновую кислоту следует только в клиниках, имеющих кардиореанимационные отделения.

В течение 7 часов после применения гадобеновой кислоты не следует проводить другие магнитно-резонансные исследования с контрастными веществами, содержащими хелатные комплексы гадолиния.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорости клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин/1,73 м²) применение гадобеновой кислоты возможно только после тщательной оценки потенциальной пользы и возможного риска от проведённого исследования и должно быть ограничено введением стандартной дозы (0,1 ммоль/кг для МРТ головного и спинного мозга или магнитно-резонансной ангиографии и не >0,05 ммоль/кг для МРТ печени). Повторное введение гадобеновой кислоты допускается не ранее чем через 7 дней.

У пациентов с острой или хронической тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²) возможно развитие нефрогенного системного фиброза. Риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин/1,73 м²) неизвестен, поэтому препарат у таких пациентов должен использоваться с осторожностью.

Для выведения препарата из организма непосредственно после его введения возможно использование гемодиализа. Неизвестно, является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.

Гадобеновую кислоту следует вводить внутривенно с предосторожностями, чтобы избежать экстравазации. Если экстравазация произошла, все случаи развития местных реакций требуют наблюдения и лечения пациента.

На основании данных фармакокинетики и фармакодинамики, гадобеновая кислота не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 часов после введения препарата.

• АТХ

  V08CA08

• Фармакологическая группа

  Магнитно-резонансные контрастные препараты

• Коды МКБ 10

  G999 Диагностика болезней нервной системы

  K94 Диагностика заболеваний ЖКТ

  Z03 Медицинское наблюдение и оценка при подозрении на заболевание или патологическое состояние

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)