Гадоксетовая кислота

Гадоксетовая кислота — парамагнитный контрастный препарат на основе гадолиния для МРТ-исследований.

Гадоксетовая кислота представляет собой устойчивое хелатное соединение Gd-EOB-DTPA (гадолиний-этоксибензид-диэтилентриамин пентауксусная кислота). Благодаря парамагнитным свойствам обеспечивает усиление контрастности изображения при проведении МРТ и облегчает визуализацию аномальных структур и улучшает выявление очаговых поражений печени (в том числе их количества, размера, сегментарного распределения и визуализации) и позволяет получить дополнительные данные по характеристике и классификации очаговых поражений печени, увеличивая тем самым достоверность диагноза.

Эффект повышения контрастности обусловлен стабильным комплексом гадолиния — Gd-ЕОВ-DТРА. Парамагнитная эффективность или релаксационная способность, определяемая по влиянию на время спин-решёточной релаксации протонов в плазме, составляет около 8,7 л/ммоль/с при pH 7, температуре 39 °C и напряжённости магнитного поля 0,47 Т. Она лишь в незначительной степени зависит от напряжённости магнитного поля.

При сканировании с использованием Т1-взвешенных импульсных последовательностей укорочение времени спин-решёточной релаксации возбуждённых атомных ядер, вызванное ионами гадолиния, приводит к увеличению интенсивности сигнала и, таким образом, к повышению контрастности изображения некоторых тканей.

При использовании Т2-взвешенных импульсных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (например, при болюсном введении) приводит к изменению сигнала от тканей (контрастирующему эффекту).

ЕОВ-DТРА образует стабильный комплекс с парамагнитным ионом гадолиния с чрезвычайно высокой термодинамической стабильностью (logKGdl = -23,46). Сd-ЕОВ-DТРА является гидрофильным соединением с высокой водорастворимостью. Наличие этоксибензильной группы придаёт комплексу липофильные свойства.

Распределение

После внутривенного введения гадоксетовая кислота быстро диффундирует в межклеточное пространство. Через семь дней после внутривенной инъекции Gd-ЕОВ-DТРА в организме крысы и собаки определяется существенно ниже 1 % полученной дозы, при этом наибольшая концентрация вещества обнаруживается в почках и печени. Гадоксетовая кислота не проходит через интактный гематоэнцефалический барьер и лишь в незначительной степени диффундирует через плацентарный барьер.

Выведение

Период полувыведения Gd-ЕОВ-DТРА из сыворотки человека составляет 1,0 ± 0,1 часа и существенно не зависит от полученных доз. Период полувыведения в терминальной фазе равен 1,65 ± 0,23 часа или менее. Наблюдаемая фармакокинетика носит линейный характер вплоть до дозы 0,4 мл/кг (100 мкмоль/кг) массы тела.

Gd-ЕОВ-DTPA полностью выводится из организма в равном соотношении через почки и гепатобилиарную систему.

Особенности фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени и почек

При тяжёлых нарушениях функций почек и печени характер экскреции изменяется соответствующим образом. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени период полувыведения из сыворотки увеличивается в незначительной степени, тогда как у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (нуждающихся в гемодиализе) период полувыведения заметно возрастает.

Контрастное усиление при проведении Т1-взвешенной магнитно-резонансной визуализации печени для улучшения выявления очаговых поражений печени (в том числе их количества, размера, сегментарного распределения и визуализации) и получения дополнительных данных по характеристике и классификации очаговой патологии печени.

• Повышенная чувствительность к гадоксетовой кислоте;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет (безопасность не изучалась).

• Повышенная чувствительность к сходным контрастным средствам на основе гадолиния в анамнезе;
• наличие в анамнезе реакций повышенной чувствительности к контрастным средствам, наличие в анамнезе аллергических заболеваний, в том числе бронхиальной астмы (возможно только после тщательной оценки соотношения польза/риск);
• тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания (данные по введению препарата ограничены, поэтому необходимо соблюдать осторожность), при некоторых исследованиях сообщалось о транзиторном увеличении интервала QT без каких-либо побочных реакций.;
• тяжёлые заболевания почек.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гадоксетовой кислоты при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Исследования на животных с применением клинически значимых доз не выявили репродуктивной токсичности после повторного применения.

Не следует применять препарат беременным женщинам, если только это не продиктовано очевидной клинической необходимостью.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения гадоксетовой кислоты в период грудного вскармливания не проведено.

Доклинические исследования показали, что малые количества гадоксетовой кислоты динатриевой соли (менее 0,5 % от внутривенно введённой дозы) выделяются в грудное молоко, при этом его всасывание через желудочно-кишечный тракт незначительно (приблизительно 0,4 % от пероральной дозы выводится почками).

Рекомендовано воздержание от грудного вскармливания в течение 24 часов после введения.

Необходимо соблюдать обычные правила, принятые для пациентов с сердечным водителем ритма и ферромагнитным имплантатом.

Пациентам следует воздерживаться от еды в течение 2 часов до обследования, чтобы уменьшить риск аспирации, так как тошнота и рвота являются, как известно, побочными эффектами всех контрастных веществ.

При введении контрастного вещества пациент должен находится в положении лёжа.

Максимальная разовая доза, хорошо переносимая людьми, по данным исследования — 0,4 мл/кг массы тела (100 мкмоль/кг). Максимальная суточная доза препарата не может быть определена из-за особенностей его применения.

Готовый к употреблению раствор вводится со скоростью 2 мл/мин.

Стандартная концентрация препарата в растворе 0,25 ммоль/л. Вводят путём внутривенной болюсной инъекции. Рекомендуемая доза составляет 25 мкмоль/кг массы тела взрослым.

Детям и подросткам моложе 18 лет препарат противопоказан.

Применение у пожилых пациентов

Использование у пациентов старше 75 лет систематически не изучалось. Хотя нет данных о необходимости снижения дозировки препарата у пожилых, необходимо более тщательное наблюдение за их состоянием. У большинства пожилых людей есть те или иные заболевания сердечно-сосудистой системы и нередко снижена почечная функция.

Пациенты с нарушениями функции печени

Корректировки дозы не требуется. Учитывая данные клинических исследований и опыт применения препарата в клинической практике, различий в эффективности и безопасности у пациентов с нормальной и нарушенной функцией печени не выявлено.

Пациенты с нарушениями функции почек

В ходе клинических исследований различий в эффективности и безопасности применения препарата у пациентов е нормальной и нарушенной функцией почек обнаружено не было. У пациентов с нарушениями функции почек замедлено выведение гадоксетовой кислоты динатриевой соли, однако для получения изображения высокого качества, корректировку дозы проводить не следует.

Со стороны центральной нервной системы

Головная боль, головокружение, парестезии, акатизия, тремор, возбуждение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Повышение артериального давления, приливы жара, на ЭКГ — редко удлинение интервала QT, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, боли в животе, рвота, сухость во рту, усиление слюноотделения.

Со стороны органов чувств

Нарушение вкусовых ощущений, паросмия.

Со стороны дыхательной системы

Диспноэ.

Дерматологические реакции

Кожный зуд, сыпь, макулопапулёзная сыпь, усиление потоотделения.

Аллергические реакции

Очень редко — анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Со стороны организма в целом

Озноб, боли, боли в спине и грудной клетке, астения, общее недомогание, слабость, термочувствительность.

Изменение лабораторных показателей

Менее 1 % — обратимое (в течение 1–4 дней) повышение содержания железа и билирубина в сыворотке.

При клиническом применении гадоксетовой кислоты о случаях передозировки не сообщалось. Специфического антидота не существует, лечение симптоматическое. В случае непреднамеренной передозировки гадоксетовую кислоту можно вывести из организма путём гемодиализа.

Взаимодействие с ингибиторами транспортного белка органических анионов

Исследования на животных показали, что соединения, принадлежащие к классу анионных лекарственных препаратов, например, рифампицин, блокируют захват гадоксетовой кислоты клетками печени, тем самым снижая эффективность контрастирования печени. В этом случае ожидаемая польза от введения гадоксетовой кислоты может проявиться не в полной мере. По данным исследований у животных других взаимодействий с лекарственными препаратами выявлено не было.

В исследовании у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение с ингибитором транспортного белка органических анионов эритромицином не оказывало влияния на эффективность и фармакокинетику гадоксетовой кислоты. Прочих клинических исследований по взаимодействию с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Влияние повышенного содержания билирубина или ферритина

Повышение концентрации (>3 мг/дл) билирубина или ферритина может уменьшить эффективность контрастирования печени гадоксетовой кислотой. При применении препарата у таких пациентов процедуру магнитно-резонансной томографии необходимо завершить не позже, чем через 60 минут после введения препарата.

Влияние на результаты диагностических тестов

При определении содержания железа в сыворотке крови комплексонометрическими методами (например, методом комплексообразования с ферроцином) в течение 24 часов после обследования с использованием гадоксетовой кислоты возможно получение ложно завышенных или ложно заниженных значений из-за присутствия в растворе контрастного препарата свободного комплексообразующего агента тринатриевой соли калоксетовой кислоты.

Несовместимость

Ввиду отсутствия исследований о несовместимости данный гадоксетовая кислота не должна смешиваться с другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжёлых аллергических реакций, вплоть до анафилактического шока, повышен при указаниях в анамнезе на аллергические реакции к любым аллергенам, особенно к применявшимся ранее контрастным веществам; при бронхиальной астме и других аллергических заболеваниях. Большинство таких реакций развивается в течение 30 минут после введения, но возможны и отсроченные эффекты (от нескольких часов до суток). После введения гадоксетовой кислоты возможны также проявления идиосинкразии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной системы и кожные реакции.

Учитывая это, после проведения процедуры рекомендуется контролировать состояние пациента в течение не менее 30 минут.

В случае развития реакций повышенной чувствительности введение гадоксетовой кислоты следует немедленно прекратить и провести неотложную терапию.

Не допускать внцтримышечного введения, так как возможны местные реакции непереносимости, включая некроз тканей.

Требуется осторожность при применении у пациентов с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, так как клинические данные для этой категории пациентов ограничены.

При клинических исследованиях в некоторых случаях наблюдалось транзиторное увеличение интервала QT без каких-либо побочных реакций.

Имеются данные о развитии нефрогенного системного фиброза после применения контрастных средств, содержащих гадолиний, у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек и у пациентов с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести в связи с гепаторенальным синдромом или в периоперационном периоде при проведении трансплантации печени. Учитывая это, при нарушениях функции почек гадоксетовую кислоту следует применять только после тщательного обследования и оценки соотношения пользы и риска для пациента.

Клинический опыт применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует.

• АТХ

  V08CA10

• Фармакологическая группа

  Магнитно-резонансные контрастные препараты

• Коды МКБ 10

  C999 Диагностика злокачественных новообразований

  K94 Диагностика заболеваний ЖКТ

  Z03 Медицинское наблюдение и оценка при подозрении на заболевание или патологическое состояние

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)