Галантамин

Фармакологическое действие

Галантамин — обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы (фермент, расщепляющий ацетилхолин в пресинапсах нейронов), усиливает и удлиняет действие эндогенного ацетилхолина. Облегчает проведение нервных импульсов в области нервно-мышечных синапсов; усиливает процессы возбуждения в рефлекторных зонах спинного и головного мозга, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Повышает тонус и стимулирует сокращение гладкой и скелетной мускулатуры, секрецию пищеварительных и потовых желёз, восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную недеполяризующими миорелаксантами. Вызывает миоз, спазм аккомодации, снижает внутриглазное давление при закрытоугольной глаукоме. При введении в конъюнктивальный мешок может вызывать временный отёк конъюнктивы. Галантамин усиливает процессы возбуждения в центральной нервной системе. При использовании в комплексной терапии спастических форм детского церебрального паралича улучшает нервно-мышечную проводимость, увеличивает сократительную способность мышц, положительно влияет на мнестические функции. Благодаря повышению активности холинергической системы может улучшаться когнитивная функция у пациентов с деменцией типа болезни Альцгеймера.

Фармакокинетика

Галантамин быстро всасывается однократного перорального приёма 8 мг, биодоступность составляет около 90 %. Приём пищи замедляет абсорбцию (максимальная плазменная концентрация снижается на 25 %), но не влияет на полноту абсорбции (AUC). Время достижения максимальной концентрации в плазме крови 1,2 часа. Фармакокинетика галантамина носит линейный характер в диапазоне доз 4–16 мг 2 раза в сутки.

Связь с белками плазмы около 18 %. В цельной крови галантамин находится преимущественно в форменных элементах (52,7 %). Соотношение концентраций галантамина кровь/плазма — 1,2. Плазменный клиренс — около 300 мл/мин, объём распределения — 175 л.

Основными путями метаболизма являются N-окисление, N- и O-деметилирование, глюкуронизация и эпимеризация. У людей с активным метаболизмом субстратов CYP2D6 самым важным путём метаболизма является O-деметилирование. Основными изоферментами системы цитохрома P450, участвующими в метаболизме галантамина, являются CYP2D6 и CYP3A4. В плазме людей с быстрым и медленным метаболизмом основную часть составляют неизменённый галантамин и его глюкуронид. В плазме людей с быстрым метаболизмом также обнаруживается глюкуронид О-дезметилгалантамина.

Выведение носит двухфазный характер, конечный период полувыведения составляет 7–8 часов. Почечный клиренс — 65 мл/мин (20–25 % от плазменного клиренса). Выводится с мочой (90–97 %, из них 18–22 % в неизменённом виде в течение 24 часов) и фекалиями (2,2–6,3 %). После однократного приёма галантамина в плазме быстрых и медленных метаболизаторов ни один из активных метаболитов (норгалантамин, О-деметилгалантамин и О-деметилноргалантамин) в неконъюгированной форме не обнаружен. Норгалантамин обнаруживается в плазме пациентов после многократного приёма галантамина (не более 10 % от концентрации галантамина).

У пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация галантамина в плазме крови на 30–40 % выше, чем у молодых здоровых людей.

При умеренной печёночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и период полувыведения увеличиваются на 30 %.

При умеренно выраженной хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина 52–104 мл/мин) плазменная концентрация галантамина увеличивается на 38 %, при тяжёлой (клиренс креатинина — 9–51 мл/мин) — на 67 %.

Показания

Капсулы пролонгированного действия

Деменция альцгеймеровского типа лёгкой или умеренной степени тяжести, в том числе с хроническими нарушениями мозгового кровообращения.

Таблетки

Деменция альцгеймеровского типа лёгкой или умеренной степени тяжести; полиомиелит (непосредственно после прекращения фебрильного периода, а также в восстановительном периоде и периоде остаточных явлений);
myastenia gravis, прогрессирующая мышечная дистрофия, миопатия;
детский церебральный паралич;
неврит;
радикулит.

Раствор для инъекций

В неврологии:

травматические повреждения нервной системы;
детский церебральный паралич;
заболевания спинного мозга (миелит, полиомиелит, полиомиелитная форма клещевого энцефалита);
мононеврит;
полиневрит;
полиневропатия;
полирадикулоневрит;
синдром Гийена-Барре;
идиопатический парез лицевого нерва;
миопатия;
ночное недержание мочи.

В анестезиологии и хирургии:

в качестве антагониста недеполяризующих миорелаксантов и для лечения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря.

В физиотерапии:

в виде ионофореза при заболеваниях периферической нервной системы.

В токсикологии:

интоксикация холиноблокирующими средствами, морфином и его аналогами.

В рентгенологии:

для улучшения качества диагностики пищеварительной системы, в том числе желчного пузыря.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к галантамину;
эпилепсия;
гиперкинезы;
бронхиальная астма;
стенокардия;
брадикардия;
хроническая сердечная недостаточность;
AV-блокада;
артериальная гипертензия;
хроническая обструктивная болезнь лёгких;
механическая кишечная непроходимость;
обструктивные заболевания или недавно перенесённое оперативное вмешательство на органах желудочно-кишечного тракта;
обструктивные заболевания или недавно перенесённое оперативное вмешательство на мочевыводящих путях или предстательной железе;
почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 9 мл/мин);
тяжёлые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
лактация;
детский возраст до 1 года (для раствора);
до 9 лет (для таблеток).

С осторожностью

Общая анестезия;
синдром слабости синусного узла;
одновременный приём препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений (дигоксин, бета-адреноблокаторы);
лёгкие и умеренные нарушения функции печени и/или почек;
беременность.

Для пероральных форм (дополнительно):

язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Для таблеток (дополнительно):

глютеновая энтеропатия (в связи с наличием в составе препарата пшеничного крахмала);
недостаточность лактозы;
галактоземия;
синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (в состав препарата входит лактоза).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения галантамина при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

При беременности возможно применение по назначению врача, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения галантамина в период грудного вскармливания не проведено.

Не установлено, проникает ли галантамин в грудное молоко.

Рекомендовано воздержание от грудного вскармливания на период лечения галантамином.

Способ применения и дозы

Галантамин вводится внутривенно, внутримышечно, подкожно, чрескожно (методом ионофореза), внутрь в таблетках.

Дозу подбирают индивидуально, с учётом возраста больного, характера заболевания, эффективности и переносимости препарата. В начале лечения назначают минимальную эффективную дозу, постепенно увеличивая её.

Внутрь, максимальная суточная доза для взрослых составляет 10–40 мг в 2–4 приёма. При myasthenia gravis суточная доза разделяется на 3 приёма. При лечении деменции альцгеймеровского типа рекомендуемая начальная доза составляет 8 мг в сутки — по 4 мг 2 раза в сутки, через 4 недели переходят на поддерживающую дозу — 16 мг (по 8 мг 2 раза в сутки), которую принимают не менее 4 недель. Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимальной (24 мг в сутки) необходимо решать после оценки клинической ситуации (достигнутого эффекта и переносимости). При переходе с препарата в форме таблеток, принимаемых 2 раза в сутки, на лекарственную форму в виде капсул пролонгированного действия, принимаемых 1 раз в сутки, общая суточная доза должна остаться неизменной.

Подкожно, взрослым: по 2,5–10 мг 1–2 раза в сутки, максимальные разовая и суточная дозы 10 мг и 20 мг соответственно.

Подкожно, детям: 1–2 раза в сутки, в возрасте 1–2 лет — по 0,25–1,0 мг в сутки, 3–5 лет — 0,5–5,0 мг в сутки, 6–8 лет — 0,75–7,5 мг в сутки, 9–11 лет — 1,0–10,0 мг в сутки, 12–15 лет — 1,25–12,5 мг в сутки, 15–16 лет — 12,5–20,0 мг в сутки. Большую дозу делят на 2 введения в день.

Длительность лечения зависит от особенности и тяжести заболевания, чаще всего — 40–60 дней, курс лечения можно проводить 2–3 раза с промежуточными периодами в 1–2 месяца.

Внутривенно, в качестве антагониста антидеполяризующих миорелаксантов: взрослым — по 10–20 мг в сутки, детям с 1 года — 1–2 мг, 3–5 лет — 1,5–3 мг, 6–8 лет — 2–5 мг, 9–11 лет — 3–8 мг, 12–15 лет — 5–10 мг.

Внутримышечно, при рентгенологических исследованиях применяется у взрослых в дозе 1–5 мг. При заболеваниях периферической нервной системы и для лечения ночного недержания мочи применяется у детей в виде ионофореза в дозе 1–2 мл 0,25 % раствора.

Применение у пожилых пациентов

Использование у пожилых систематически не изучалось. В связи с большим числом противопоказаний, наиболее применимых для людей пожилого возраста (например, хроническая сердечная недостаточность или длительный приём бета-блокаторов), необходимо тщательное обследование и последующий активный мониторинг состояния таких больных.

Применение у детей

Применение возможно согласно режиму дозирования. Противопоказан детям в возрасте до 1 года (для раствора), до 9 лет (для таблеток).

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Снижение или повышение артериального давления, ортостатический коллапс, сердечная недостаточность, отёки, AV-блокада, трепетание или мерцание предсердий, удлинение интервала QT, вентрикулярная и суправентрикулярная тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия, приливы крови к лицу, брадикардия, ишемия или инфаркт миокарда, тромбоцитопения, пурпура, анемия.

Со стороны органов пищеварения

Тошнота, рвота, абдоминальная боль, диарея, вздутие живота, диспепсия, желудочно-кишечный дискомфорт, анорексия, гастрит, дисфагия, сухость во рту, повышенное слюноотделение, дивертикулит, гастроэнтерит, дуоденит, гепатит, перфорация слизистой оболочки пищевода, кровотечение из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта, повышение активности печёночных трансаминаз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны мочеполовой системы

Недержание мочи, гематурия, учащённое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, задержка мочи, калькулёз, почечная колика.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Тремор, синкопе, заторможенность, извращение вкуса, зрительные и слуховые галлюцинации, поведенческие реакции, включая возбуждение/агрессию; преходящее нарушение мозгового кровообращения или инсульт; чувство усталости, головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, судороги, мышечные спазмы, парестезия, атаксия, гипо- или гиперкинезы, депрессия (очень редко — с суицидом), апатия, параноидные реакции, делирий, апраксия, афазия, нарушение зрения (спазм аккомодации), шум в ушах (нечасто).

Прочие

Боль в груди, повышенная потливость, лихорадка, снижение массы тела, носовое кровотечение, ринит, дегидратация (в редких случаях — с развитием почечной недостаточности), бронхоспазм, повышение либидо, гипокалиемия, повышение уровня сахара или щелочной фосфатазы в крови.

Передозировка

Симптомы передозировки галантамином

Мышечная слабость или фасцикуляция, выраженная тошнота, рвота, спастическая боль в животе, усиленное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, сильная потливость, снижение артериального давления, брадикардия, коллапс и судороги. Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом может привести к летальной блокаде дыхательных путей.

Лечение передозировки галантамином

Промывание желудка (при приёме внутрь), симптоматическая терапия, введение антихолинергических средств — атропин (0,5–1,0 мг внутривенно); частота и величина последующих доз зависят от динамики клинического состояния пациента.

Взаимодействие

Галантамин является антагонистом морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего действия на дыхательный центр.

Восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную курареподобными средствами антидеполяризующего действия (тубокурарин и др.).

Усиливает действие деполяризующих миорелаксантов (Дитилин).

Не рекомендуется совместное применение амисульприда с галантамином (вызывают брадикардию и увеличивают риск возникновения потенциально летальной полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes).

Холинолитические средства (атропин и др.) устраняют периферические мускариноподобные эффекты галантамина, курареподобные вещества и ганглиоблокаторы — никотиноподобные.

Аминогликозиды могут снижать терапевтическое действие галантамина.

Препараты, снижающие частоту сердечных сокращений (дигоксин, бета-адреноблокаторы) увеличивают риск усугубления брадикардии.

Циметидин может увеличить биодоступность галантамина.

При одновременном применении с ингибиторами изоферментов CYP2D6, CYP3A4 существует вероятность усиления побочных эффектов галантамина.

При сочетании с кетоконазолом, пароксетином повышается биодоступность галантамина на 30 и 40 % соответственно.

При одновременном использовании с эритромицином AUC галантамина возрастает на 10 %.

Ингибиторы изофермента CYP2D6 (амитриптилин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, хинидин) снижают клиренс галантамина на 25–33 %.

Галантамин усиливает угнетающее действие на центральную нервную систему этанола и седативных средств.

При одновременном применении существует вероятность усиления действия суксаметония, что обусловлено антихолинэстеразным эффектом галантамина.

Особые указания

При тяжёлых нарушениях функции почек дозу препарата нужно уменьшить.

При нарушении двигательной активности лечение рекомендуется сочетать с физиотерапевтическими процедурами (массаж, лечебная гимнастика), которые следует начинать через 1–2 часа после введения галантамина.

У пациентов, получающих галантамин в виде таблеток или капсул пролонгированного действия, были зарегистрированы серьёзные кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона и острый генерализованный экзантематозный пустуллёз).

Необходимо информировать пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними о том, что использование галантамина должно быть прекращено при первом появлении кожной сыпи, за исключением случаев, когда очевидно, что сыпь не является связанной с применением этого препарата. При проявлении серьёзных кожных реакций не следует возобновлять применение галантамина и рассмотреть возможность альтернативной терапии.

У пациентов с болезнью Альцгеймера снижается масса тела. Лечение холиномиметиками, включая галантамин, сопровождается снижением массы тела, поэтому во время терапии следует контролировать этот показатель.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Галантамин оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Это, в числе прочего, обусловлено головокружением и сонливостью, особенно в первые недели после начала терапии. В период лечения следует воздержаться от вождения транспортных средств и работ с механизмами.