Галсульфаза

Заболевания, связанные с накоплением мукополисахаридов в тканях (болезни накопления мукополисахаридов), обусловлены дефицитом специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозамингликанов. Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото-Лами) — гетерогенное и мультисистемное заболевание, которое характеризуется отсутствием или дефицитом фермента М-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (лизосомальная гидролаза, катализирующая гидролитическое отщепление сульфатного радикала от молекулы гликозамингликана дерматансульфата). Отсутствие или снижение активности данного фермента приводит к накоплению дерматансульфата в различных клетках и тканях, и вызывает различные структурные и функциональные нарушения. Целью заместительной энзимотерапии является восстановление уровня лизосомальной ферментной активности, достаточной для гидролиза накопленного дерматансульфата и предотвращения его дальнейшего накопления.

После внутривенного введения галсульфаза быстро исчезает из кровотока и поглощается клеточными лизосомами. Проникновение в лизосомы осуществляется, наиболее вероятно, путём связывания олигосахаридной цепи галсульфазы, заканчивающейся маннозо-6-фосфатом, со специфическими маннозо-6-фосфатными рецепторами.

Специфическая активность галсульфазы составляет примерно 70 Ед/мг белковой массы (одна единица активности определяется как количество фермента, необходимое для превращения 1 мкмоль 4-метилумбеллиферилсульфата в 4-метилумбеллиферрон и свободный сульфатный анион в минуту при температуре 37 °C).

Было показано, что изменение экскреции гликозамингликанов с мочой коррелирует с изменением дозы галсульфазы. Взаимосвязь между содержанием гликозамингликанов в моче и другими методами оценки клинической эффективности препарата не установлена.

Оценка фармакокинетических параметров галсульфазы проводилась с участием 13 пациентов с мукополисахаридозом VI типа, которым галсульфазу в дозе 1 мг/кг вводили в виде 4-часовой инфузии один раз в неделю в течение 24 недель.

Фармакокинетические параметры (среднее ± стандартное отклонение) галсульфазы после 1 недели (однократное введение) и 24 недель (повторные введения) применения показаны ниже:

• Максимальная плазменная концентрация — (0,816 ± 0,216) и (2,357 ± 1,56) мкг/мл;
• AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — (2,21 ± 0,604) и (5,86 ± 4,184) нг × ч/мл;
• Объём распределения — (118 ± 74,7) и (316 ± 752) мл/кг;
• Клиренс — (7,2 ± 1,48) и (7,9 ± 14,7) мл/мин/кг;
• Период полувыведения — (11,1 ± 5,26) и (22,8 ± 10,7) минут.

Фармакокинетические параметры галсульфазы следует оценивать с осторожностью в связи с большой вариабельностью методов измерения. Предполагается, что образование антител к галсульфазе может влиять на фармакокинетику препарата, однако имеющихся данных недостаточно для того, чтобы оценить это влияние.

Ожидаемым следствием метаболизма полипептидных лекарственных средств, получаемых с использованием рекомбинантной технологии, является деградация с образованием мелких пептидных фрагментов. Соответственно, нарушение функции печени, по-видимому, не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику галсульфазы. Считается, что через почки выводится лишь небольшая часть галсульфазы.

Результаты доклинического изучения безопасности

Согласно доклиническим данным (результаты стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности многократных доз, общей репродуктивной токсичности или эмбриофетального развития у крыс и кроликов), применение галсульфазы не представляет какой-либо определённой опасности для человека. Влияние на пренатальное и постнатальное развитие не изучалось. Генотоксическое и карциногенное действие представляется маловероятным.

Длительная ферментозаместительная терапия у пациентов с подтверждённым диагнозом мукополисахаридоз VI типа (МПС VI типа, синдром Марото-Лами). Установлено, что галсульфаза улучшает способность пациентов ходить и подниматься по лестнице.

Повышенная чувствительность к гальсульфазе.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований по безопасности применения галсульфазы у беременных женщин не проведено.

Исследования репродуктивной функции проводились на крысах при внутривенном введении в дозах до 3 мг/кг/сут (приблизительно в 0,5 раза больше рекомендуемой дозы 1 мг/кг для человека в пересчёте на площадь поверхности тела) и на кроликах при внутривенном введении в дозах до 3 мг/кг/сут (приблизительно в 0,97 раза больше рекомендуемой дозы 1 мг/кг для человека в пересчёте на площадь поверхности тела). Полученные в результате данные не показали фетотоксичности галсульфазы или её неблагоприятного влияния на фертильность.

Галсульфазу не следует применять во время беременности (за исключением случаев крайней необходимости).

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения галсульфазы в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли галсульфаза в грудное молоко человека.

В случае применения рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Результаты исследований репродуктивной функции, которые проводились на крысах и кроликах с введением галсульфазы внутривенно в дозах до 3 мг/кг/сут, не продемонстрировали нарушение фертильности или опасности галсульфазы для эмбриона или плода.

Внутривенно по 1 мг/кг 1 раз в неделю.

Высшая суточная доза: 1 мг/кг.

Высшая разовая доза: 1 мг/кг.

В связи с малым числом пациентов в клинических исследованиях данные о частоте нежелательных явлений, полученные во всех исследованиях галсульфазы, были объединены и представлены в виде единого анализа безопасности.

У всех 59 пациентов, участвовавших в пяти клинических исследованиях, отмечалось по меньшей мере одно нежелательное явление. У 42 из 59 пациентов (71 %) развилась по меньшей мере одна нежелательная лекарственная реакция. Наиболее частыми нежелательными реакциями были лихорадка, сыпь, зуд, крапивница, озноб/дрожь, тошнота, головная боль, боль в животе, рвота и одышка. К серьёзным нежелательным явлениям, наблюдавшимся в ходе клинических исследований, относятся отёк гортани, апноэ (временная остановка дыхания), фебрильная лихорадка, крапивница, респираторный дистресс-синдром, ангионевротический отёк, бронхиальная астма и анафилактоидные реакции.

У 33 из 59 пациентов (56 %), участвовавших в пяти клинических исследованиях, наблюдались реакции, связанные с инфузией (то есть нежелательные лекарственные реакции, возникшие во время инфузии или в течение дня после её завершения). Реакции, связанные с инфузией, впервые развивались как при первом введении, так и через 146 недель применения галсульфазы. Реакции, связанные с инфузией наблюдались при повторных инфузиях, хотя и не всегда возникали при каждом из последовательных еженедельных введений. Наиболее частыми реакциями, связанными с инфузией были лихорадка, озноб, кожные высыпания, крапивница и одышка. Частыми реакциями, связанными с инфузиейбыли зуд, рвота, боль в животе, тошнота, артериальная гипертензия, головная боль, боль в груди, эритема, кашель, артериальная гипотензия, ангионевротический отёк, респираторный дистресс-синдром, тремор, конъюнктивит, недомогание, бронхоспазм, артралгии. В клинических исследованиях был отмечен один случай развития синдрома обструктивного апноэ во сне.

Далее представлена информация о нежелательных явлениях, которые были отмечены при применении галсульфазы. Для обозначения частоты использована классификация ВОЗ нежелательных лекарственных реакций по частоте возникновения: очень часто — ≥1/10 (≥10 %); часто — от ≥1/100 до <1/10 (от ≥1 % до <10 %); нечасто — от ≥1/1 000 до <1/100 (от ≥0,1 % до <1 %); редко — от ≥1/10 000 до <1/1 000 (от ≥0,01 % до <0,1 %); очень редко — <1/100 00 (<0,01 %); частота не установлена — оценить по имеющимся данным невозможно.

Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (по терминологии MedDRA). Внутри каждого класса побочные действия приведены в порядке уменьшения тяжести.

Со стороны иммунной системы

Частота не установлена — анафилаксия, шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — фарингит, гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Частота не установлена — тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы

Очень часто — арефлексия, головная боль; часто — тремор; частота не установлена — парестезии.

Со стороны органа зрения

Очень часто — конъюнктивит, помутнение роговицы.

Со стороны сердца

Частота не установлена — брадикардия, тахикардия, цианоз.

Со стороны слуха и лабиринтные нарушения

Очень часто — боль в ухе, нарушения слуха.

Со стороны сосудов

Очень часто — артериальная гипертензия; часто — артериальная гипотензия; частота не установлена — бледность кожных покровов.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — одышка, заложенность носа; часто — апноэ, кашель, респираторный дистресс-синдром, бронхиальная астма, бронхоспазм; частота не установлена — отёк гортани, гипоксия, тахипноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — боль в животе, пупочная грыжа, рвота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — ангионевротический отёк, сыпь, крапивница, зуд; часто — эритема.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — боль, боль в груди, недомогание, озноб/дрожь, лихорадка.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто — артралгии.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота не установлена — мембранозная нефропатия.

Побочные действия, наблюдаемые в ходе 4 открытых исследований (до 261 недели лечения), не отличались по характеру или степени тяжести от тех, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемого исследования. В клинических исследованиях ни один из пациентов не прекратил лечение галсульфазой в связи с развитием нежелательных явлений.

Постмаркетинговый опыт применения

При постмаркетинговом применении галсульфазы наряду с сообщениями о реакциях, связанных с инфузией, была получена информация о таких серьёзных реакциях, как анафилаксия, шок, артериальная гипотензия (снижение артериального давления), бронхоспазм и дыхательная недостаточность. Другие реакции, связанные с инфузией, включали лихорадку, эритему, бледность кожных покровов, брадикардию, тахикардию, гипоксию, цианоз, тахипноэ и парестезии.

Получены сообщения о редких случаях тромбоцитопении и единственном случае развития мембранозной нефропатии, подтверждённой при биопсии ткани почки (в клубочках выявлены комплексы галсульфазы и Ig). Во всех указанных случаях пациенты возобновили и продолжили терапию.

Иммуногенность

У 54 из 59 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, проводилось определение антител IgG. У 53 из 54 (98 %) пациентов, получавших галсульфазу, отмечено появление антител к галсульфазе класса IgG в течение 4–8 недель лечения. У 19 пациентов, получавших галсульфазу в плацебо-контролируемом исследовании, были выявлены антитела к галсульфазе. Однако результаты анализа не позволили выявить устойчивую взаимосвязь между общим титром антител, титром нейтрализующих антител или антител класса IgE с одной стороны, и реакциями, связанными с инфузией, содержанием гликозамингликанов в моче или переносимостью лечения, с другой. В исследовании проводилась оценка способности антител ингибировать ферментативную активность галсульфазы, но не оценивалось их влияние на поглощение препарата клетками. Представленные данные отражают количество (в%) пациентов, у которых выявлены антитела к галсульфазе при помощи специфических методов лабораторной диагностики. Эти данные в значительной мере зависят от чувствительности и специфичности применявшихся методов анализа. Кроме того, на частоту выявления антител могут влиять другие факторы, такие как транспортировка образцов, время забора образцов крови, сопутствующая терапия и течение основного заболевания. По этой причине сравнение частоты образования антител к галсульфазе с частотой образования антител к другим препаратам может быть неправомерным и вводить в заблуждение.

Имеются сообщения о нескольких случаях превышения, примерно в 2 раза, рекомендуемой скорости инфузии галсульфазы (без увеличения общей дозы препарата), не сопровождающихся развитием нежелательных реакций.

В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.

Исследования взаимодействия галсульфазы с другими препаратами не проводились.

Раствор галсульфазы нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Концентрат галсульфазы разводится только 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Очень важно, особенно в случае тяжёлых форм заболеваний, начать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений заболевания.

Лечение галсульфазой следует проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с мукополисахаридозом VI типа или другими врождёнными нарушениями обмена веществ.

Реакции, связанные с инфузией

У пациентов, получавших терапию галсульфазой, наблюдались реакции, связанные с инфузией (то есть побочные эффекты, возникшие во время инфузии или в течение дня после её завершения). Симптомы реакций, связанных с инфузией как правило, уменьшаются после замедления или временного прекращения инфузии и введения дополнительных антигистаминных средств, антипиретиков и в отдельных случаях глюкокортикостероидов. В клинических исследованиях купирование реакций, связанных с инфузией достигалось путём прерывания инфузии или уменьшения скорости введения, а также путём назначения пациентам (до начала инфузии или после развития реакций, связанных с инфузией) антигистаминных и/или жаропонижающих (парацетамол) препаратов, что позволяло продолжить проводимое лечение. Большинству пациентов удавалось провести инфузию полностью. Последующие инфузии галсульфазы проводились с меньшей скоростью и сопровождались дополнительным профилактическим назначением антигистаминных препаратов и в случае более тяжёлой реакции, связанной с инфузией — приёмом глюкокортикостероидов.

Не были выявлены факторы, способствующие возникновению у пациентов реакций, связанных с инфузией. Не установлена взаимосвязь между тяжестью РСИ и титром антител к галсульфазе.

Поскольку существует очень ограниченный опыт возобновления терапии галсульфазой после длительного перерыва, в таких случаях следует соблюдать особую осторожность в связи с теоретически повышенным риском развития реакций гиперчувствительности.

Для того, чтобы уменьшить вероятность возникновения реакций, связанных с инфузией, рекомендуется проводить премедикацию (антигистаминные средства в сочетании с жаропонижающими или без них) примерно за 30–60 минут до начала инфузии галсульфазы. В случае возникновения реакций, связанных с инфузией лёгкой или умеренной степени выраженности, рекомендуется дополнительно назначить антигистаминное средство и парацетамол и/или вдвое уменьшить скорость инфузии (по сравнению со скоростью введения, при которой возникла реакция, связанная с инфузией).

В случае однократного возникновения тяжёлой реакции, связанной с инфузией следует прекратить инфузию до полного исчезновения её симптомов; необходимо также дополнительно назначить антигистаминное средство и парацетамол. После прекращения реакции, связанной с инфузией можно возобновить инфузию со скоростью на 50–25 % ниже, чем скорость введения галсульфазы, при которой возникла реакция, связанная с инфузией.

В случае повторного возникновения реакции, связанной с инфузией умеренной степени выраженности или при повторном назначении препарата после развития единственной тяжёлой инфузионной реакции следует провести премедикацию (антигистаминное лекарственное средство, парацетамол и/или глюкокортикостероиды), а также уменьшить скорость инфузии на 50–25 % относительно скорости введения галсульфазы, при которой возникла предыдущая реакция, связанная с инфузией.

Анафилактические и другие аллергические реакции

Как и при применении других протеинсодержащих препаратов, при инфузии галсульфазы возможно развитие тяжёлых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности). Анафилактические и другие тяжёлые аллергические реакции наблюдались у пациентов во время инфузии и в течение 24 часов после введения галсульфазы. Некоторые аллергические реакции представляют угрозу для жизни пациентов (анафилаксия, шок, острая дыхательная недостаточность, усиление одышки, бронхоспазм, отёк гортани, артериальная гипотензия).

В случае возникновения указанных реакций необходимо немедленно прекратить применение галсульфазы и начать соответствующее лечение. При лечении аллергических реакций следует руководствоваться действующими стандартами оказания неотложной медицинской помощи. Пациентам, у которых ранее отмечались аллергические реакции во время инфузии галсульфазы, повторные введения нужно проводить с особой осторожностью в связи с риском повторного развития реакций гиперчувствительности. В таких случаях инфузию следует проводить в медицинском учреждении, где имеется необходимое оснащение для проведения экстренных реанимационных мероприятий (включая введение эпинефрина), и в присутствии надлежащим образом обученного персонала для оказания квалифицированной медицинской помощи. Тяжёлые и жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности, не поддающиеся контролю, являются противопоказанием к дальнейшему применению галсульфазы.

Иммунооносредованные реакции

При применении галсульфазы (также как при применении других препаратов ферментозаместительной терапии) были отмечены аллергические реакции III типа (в том числе мембранозный гломерулонефрит), опосредованные циркулирующими иммунными комплексами. В случае возникновения иммуноопосредованных реакций III типа следует прекратить введение галсульфазы и начать соответствующее лечение. После возникновения иммуноопосредованной реакции необходимо тщательно оценить степень риска и возможные преимущества повторного введения галсульфазы. Некоторым пациентам галсульфаза была успешно введена повторно, и они в дальнейшем продолжили лечение под тщательным наблюдением.

Риск возникновения острой сердечно-лёгочной недостаточности

Раствор галсульфазы следует с осторожностью вводить пациентам, чувствительным к объёмной перегрузке вводимой жидкостью (пациенты с массой тела 20 кг и менее, пациенты с сопутствующим острым респираторным заболеванием, пациенты с нарушениями сократительной функции сердца и/или функции дыхания), в связи с высоким риском развития острой сердечной недостаточности. Введение галсульфазы таким пациентам следует проводить в специализированном отделении при постоянном контроле жизненно важных функций. Некоторым пациентам может потребоваться более продолжительное наблюдение после завершения инфузии.

Острые респираторные осложнения, связанные с введением галсульфазы

У пациентов с мукополисахаридозом VI типа часто развивается синдром обструктивного апноэ во сне. Премедикация антигистаминными средствами может увеличить риск возникновения приступов апноэ. До начала лечения следует оценить проходимость дыхательных путей. Если пациенты регулярно получают ингаляции кислорода и/или используют устройства, создающие положительное давление в дыхательных путях во время сна, то данные виды лечения должны быть доступны во время проведения инфузии и незамедлительно применяться при возникновении реакции, связанной с инфузией, или при чрезмерной сонливости, вызванной применением антигистаминных препаратов.

Пациентам с острым лихорадочным или респираторным заболеванием желательно отложить введение галсульфазы в связи с повышенным риском развития острой дыхательной недостаточности во время инфузии.

Нарушение проходимости дыхательных путей

Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с нарушением проходимости дыхательных путей. У таких пациентов рекомендуется ограничивать применение антигистаминных и других седативных средств. В некоторых клинических ситуациях может быть оправданным применение аппаратов, создающих положительное давление в дыхательных путях во время сна или наложение трахеостомы. В случае развития у пациента интеркуррентного острого респираторного заболевания следует отложить проведение плановой инфузии галсульфазы и выполнить её позже.

Компрессия спинного мозга, в том числе компрессия шейного отдела спинного мозга

Компрессия спинного мозга, в том числе компрессия шейного отдела спинного мозга, приводящая к миелопатии, является известным и серьёзным осложнением мукополисахаридоза VI типа. При постмаркетинговом применении галсульфазы были получены сообщения о появлении или утяжелении симптомов компрессии шейного отдела спинного мозга, требующих проведения оперативного вмешательства с целью декомпрессии. В связи с этим пациентам с мукополисахаридозом VI типа необходимо непрерывное наблюдение для того, чтобы своевременно выявить субъективные и объективные признаки развивающейся компрессии спинного мозга или компрессии шейного отдела спинного мозга (такие как боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и провести соответствующее лечение.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако при применении галсульфазы могут наблюдаться тяжёлые аллергические реакции, головокружение, снижение или повышение артериального давления и другие симптомы, которые могут оказывать воздействие на способность управлять автомобилем или использовать механизмы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении указанных или любых других симптомов им нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами.

• АТХ

  A16AB08

• Фармакологическая группа

  Ферменты и антиферменты

• Коды МКБ 10

  E76 Нарушения обмена глюкозаминогликанов

  E76.2 Другие мукополисахаридозы

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)