Ганцикловир

Ганцикловир обладает противовирусным действием.

Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К вирусам, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус человека (ЦМВ), вирусы простого герпеса -1 и -2 (Herpes simplex 1 и 2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейн-Барр (EBV), вирус ветряной оспы (Varicella/zoster) и вирус гепатита B. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных, инфицированных цитомегаловирусом.

В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется под действием вирусной протеинкиназы с образованием ганцикловира монофосфата.

Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуется ганцикловира трифосфат, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6–24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Противовирусный эффект ганцикловира обусловлен подавлением синтеза вирусной ДНК путём: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы (2) включением трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному её удлинению. Типичная противовирусная IC₅₀ в отношении ЦМВ, определённая in vitro, находится в диапазоне от 0,14 мкМ (0,04 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Современное определение резистентности цитомегаловируса к ганцикловиру, основано на определении in vitro: медиана подавляющей концентрации (IC₅₀) превышает 1,5 мкг/мл (6,0 мкМ). Устойчивость цитомегаловируса к ганцикловиру развивается редко (около 1 %). Резистентность отмечалась у пациентов со СПИДом и цитомегаловируса ретинитом, никогда не получавших ганцикловир. В первые 6 месяцев лечения цитомегаловируса ретинита ганцикловиром (в инфузиях или в капсулах) вирусная резистентность определяется у 3–8 % больных. Устойчивость вируса отмечалась также у больных, длительно получающих терапию ганцикловиром в инфузиях по поводу ЦМВ ретинита. Главный механизм резистентности цитомегаловируса к ганцикловиру — снижение способности образовывать активный трифосфат. Были описаны устойчивые вирусы, содержащие мутации в гене UL97 ЦМВ, отвечающем за фосфорилирование ганцикловира. Описаны также мутации в гене вирусной ДНК-полимеразы, определяющие вирусную резистентность к ганцикловиру, причём вирусы с этой мутацией могут быть устойчивыми и к другим препаратам, действующим на цитомегаловирус.

Всасывание

После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа ВИЧ- и ЦМВ- инфицированными пациентам или взрослым больным СПИДом суммарная площадь под кривой «концентрация-время» колеблется от 21,4 ± 3,1 до 26,0 + 6,06 мкг × час/мл. Максимальная концентрация препарата в плазме находилась в диапазоне от 7,59 + 3,21 и 8,27 + 1,02 до 9,03 + 1,42 мкг/мл

Распределение

Объём распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет 0,5–0,8 л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0,25–5,67 часа после внутривенного введения ганцикловира в дозе 2,5 мг/кг через каждые 8 или 12 часов составляет 24–67 % от концентраций в плазме и равна 0,50 — 0,68 мкг/мл. Связь с белками плазмы — 1–2 %.

Метаболизм и выведение

После внутривенного введения в дозах от 1,6 до 5,0 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения — почечная экскреция неизменённого препарата путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89,6 ± 5,0 % от внутривенно введённой дозы ганцикловира обнаруживается в моче в неизменённом виде. У лиц с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2,64 ± 0,38 до 4,52 ± 2,79 мл/мин/кг, а почечный клиренс — от 2,57 ± 0,69 до 3,48 ± 0,68 мл/мин/кг, что соответствует 90–101 % введённого ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73 ± 1,29 до 3,98 ± 1,78 часа.

Фармакокинетика у особых групп больных

Заболевания почек

Гемодиализ уменьшает концентрации ганцикловира в плазме после внутривенного и перорального введения в дозах 1,25–5,0 мг/кг примерно на 50 %.

При использовании прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа — 3,3–4,5 часа. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был ниже (4,0–29,6 мл/мин), но в период до следующего приёма препарата из организма удалялся больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удалённого за один сеанс гемодиализа, составляет от 50 % до 63 %.

Дети

у новорождённых в возрасте от 2 до 49 дней после внутривенного введения доз 4 мг/кг и 6 мг/кг средняя максимальная плазменная концентрация равнялась 5,5 ± 6 мкг/мл и 7,0 ± 1,6 мкг/мл, соответственно. Средний объём распределения в равновесном состоянии (0,7 л/кг) и системный клиренс (3,15 ± 0,47 мл/мин/кг после дозы 4 мг/кг и 3,55 ± 0,35 мл/мин/кг после дозы 6 мг/кг) были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов с нормальной функцией почек.

У детей с нормальной функцией почек, в возрасте от 9 месяцев до 12 лет фармакокинетические характеристики ганцикловира после однократного и многократного (с интервалом 12 часов) внутривенного введения препарата в дозе 5 мг/кг были одинаковыми. Суммарная площадь под кривой «концентрация-время» на 1 и 14 дни равнялась 19,4 ± 7,1 и 24,1 ± 14,6 мкг × час/мл, соответственно, а соответствующие максимальные плазменные концентрации — 7,59 ± 3,21 (1-й день) и 8,31 ± 4,9 мкг/мл (14-й день). Этот диапазон показателей сопоставим с тем, который характерен для взрослых. Фармакокинетические параметры у детей от 9 месяцев до 12 лет соответствовали таковым у новорождённых и у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Исследований у лиц старше 65 лет не проводилось.

Фармакокинетика при использовании геля

После инстилляции препарата в глаз 5 раз в день в течение 11–15 дней при лечении поверхностного герпетического кератита концентрации ганцикловира в плазме были очень низкими: в среднем 0,013 мкг/мл (0=0,037).

Инфузии

• Цитомегаловирусный ретинит;
• генерализованная ЦМВ-инфекция у больных СПИДом, поражение нервной системы при СПИДе;
• ЦМВ-пневмония, колит, эзофагит;
• клинически выраженная ЦМВ-инфекция у онкологических больных с иммуносупрессией;
• тяжёлая органная патология у детей, связанная с врождённым инфицированием ЦМВ;
• профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации органов, на фоне противоопухолевой химиотерапии, у больных СПИДом (при обнаружении в крови ДНК вируса в концентрации 10²–10³ в 10⁵ лейкоцитов или 2 500–50 000 копий в 1 мл плазмы, его ранних антигенов и самого вируса).

Гель

Лечение острого поверхностного кератита, вызванного вирусом простого герпеса.

• Повышенная чувствительность к ганцикловиру или ацикловиру;
• выраженная нейтропения (менее 500 нейтрофилов в 1 мкл);
• выраженные нарушения функции почек;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 12 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ганцикловира при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили канцерогенный и тератогенный эффекты.

В период лечения ганцикловиром женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если ганцикловир применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Ганцикловир противопоказан к применению во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения ганцикловира в период грудного вскармливания не проведено.

Проникает в грудное молоко (как правило — в низких концентрациях).

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Планирование беременности

Женщинам детородного возраста и мужчинам во время приёма и в течение как минимум 90 дней после завершения курса лечения следует использовать барьерные методы контрацепции.

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются врачом индивидуально в зависимости от показаний, возраста пациента, схемы лечения и лекарственной формы.

При приёме внутрь — по 1 г 3 раза в сутки или по 500 мг 6 раз в сутки. Для внутривенного введения суточная доза составляет 5–10 мг/кг.

Ганцикловир в соответствующей лекарственной форме закапывают в нижний конъюнктивальный мешок поражённого глаза 3–5 раз в сутки в течение 7 дней. Длительность лечения — не более 21 дня.

Со стороны системы кроветворения

Нейтропения, тромбоцитопения, анемия, эозинофилия.

Со стороны центральной нервной системы

Навязчивые состояния или кошмарные сновидения, атаксия, кома, спутанность сознания, бессонница, головокружение, головная боль, нервозность, парестезии, психозы, судорожные припадки.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, анорексия, диарея, метеоризм, изменения лабораторных показателей функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Аритмия, артериальная гипертензия или гипотензия.

Аллергические реакции

Лихорадка, кожная сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы

Гематурия, повышение креатинина и мочевины в плазме крови, увеличение азота мочевины в крови.

Местные реакции

Воспаление, боль, флебит в месте инъекции; со стороны органа зрения — затуманивание зрения, раздражение глаза, точечный кератит, гиперемия конъюнктивы.

Прочие

Гипогликемия, диспноэ, алопеция.

Симптомы передозировки ганцикловиром

Головная боль, судороги, сонливость, кома, острая почечная недостаточность.

Лечение передозировки ганцикловиром

Поддержание жизненных функций, быстрое назначение симптоматической терапии и гемодиализа.

Взаимодействия при внутривенном введении ганцикловира

Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет всего лишь 1–2 %, поэтому взаимодействий, обусловленных вытеснением препаратов из мест связи с белками, ожидать не следует.

Диданозин

Установлено, что при одновременном назначении диданозина и внутривенном или пероральном введении ганцикловира концентрации диданозина в плазме стойко повышаются. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг в сутки AUC диданозина увеличивалась на 38–67 %. Это возрастание нельзя объяснить изменением канальцевой секреции препарата, поскольку процент выведения диданозина повышался. Данное увеличение AUC может быть вызвано либо повышенной биодоступностью, либо уменьшением скорости метаболизма. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не было. Однако, с учётом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, больных следует тщательно наблюдать на предмет токсичности диданозина.

Имипенем/циластатин

У больных, одновременно получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти препараты следует назначать в комбинации с ганцикловиром только в том случае, если возможные преимущества превышают риск.

Микофенолата мофетил

Одновременное назначение этих препаратов, потенциально конкурирующих при канальцевой секреции может приводить к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты не ожидается, корректировать дозу мофетила микофенолата не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и ММФ, необходимо соблюдать рекомендации по дозированию ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Другие возможные лекарственные взаимодействия

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими препаратами, обладающими миелосупрессивным действием или нарушающими функцию почек (такими как дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластиин, адриамицин, амфотерицин B, нуклеозидные аналоги и гидроксимочевина). Следовательно, это препараты следует назначать одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальные преимущества превышают возможный риск.

Ганцикловир обладает потенциальным тератогенным и канцерогенным действием может вызывать врождённые пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловир может временно или стойко угнетать сперматогенез.

У больных, принимавших ганцикловир, наблюдались случаи тяжёлой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Не следует начинать лечение ганцикловиром, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл, или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток в 1 мкл, или уровень гемоглобина меньше 8 г/дл.

В ходе лечения рекомендуется мониторировать развёрнутую формулу крови, включая число тромбоцитов. У больных с тяжёлой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами и/или временно прервать терапию препаратом.

При нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от клиренса креатинина.

У больных, принимающих имипенем/циластатин и ганцикловир описано развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска.

Как ганцикловир, так и зидовудин могут вызывать нейтропению и анемию, поэтому некоторые пациенты могут не переносить одновременный приём этих препаратов в полных дозах.

При одновременном приёме ганцикловира могут увеличиваться плазменные концентрации диданозина, поэтому таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет явлений токсичности диданозина. Одновременный приём ганцикловира и препаратов, обладающих миелосупрессивным или нефротоксическим эффектами, может привести к развитию аддитивной токсичности.

У больных, принимающих ганцикловир, могут возникнуть судорожные припадки, сонливость, головокружение, атаксия, спутанность сознания. Подобные симптомы могут повлиять на выполнение видов деятельности, требующих повышенного внимания, в том числе способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами.

• АТХ

  J05AB06, S01AD09

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Коды МКБ 10

  B20.2 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями цитомегаловирусного заболевания

  B25 Цитомегаловирусная болезнь

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)