Гемифлоксацин

Гемифлоксацин — противомикробное средство из группы фторхинолонов, обладает широким спектром бактерицидного действия на грамположительные, грамотрицательные, атипичные и анаэробные микроорганизмы. Гемифлоксацин нарушает процессы репликации, репарации и транскрипции бактериальной ДНК посредством ингибирования ферментов ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV, необходимых для роста бактерий. Гемифлоксацин отличается высокой степенью родства с бактериальными топоизомеразами II (ДНК-гираза) и IV.

Штаммы Streptococcus Pneumonia, с мутациями в генах, кодирующих эти ферменты, резистентны к большинству фторхинолонов. Однако, в терапевтически значимых концентрациях гемифлоксацин способен ингибировать изменённые ферменты. Таким образом, некоторые из штаммов Streptococcus pneumonia, резистентные к фторхинолонам, могут быть чувствительны к гемифлоксацину. Механизм действия фторхинолонов, включая гемифлоксацин, отличается от такового у β-лактамных антибиотиков, макролидов, аминогликозидов и тетрациклинов. Не отмечено перекрёстной резистентности между гемифлоксацином и этими группами антибиотиков.

Основным механизмом развития резистентности к фторхинолонам являются мутации в генах ДНК-гиразы и ДНК-топоизомеразы IV, частота возникновения которых составляет 10^-7 -10^-10 и менее.

Гемифлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов, как в условиях in vitro, так и in vivo:

• Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (включая устойчивых к пенициллину, макролидам и большинство устойчивых к офлоксацину/левофлоксацину и MDRSP*), Streptococcus pyogenes (включая устойчивых к макролидам), Streptococcus viridans, Streptococcus agalacticae, Streptococcus milleri, Streptococcus anginosius, Streptococcus constellatus, Streptococcus mitis и другие виды стрептококков. Staphylococcus aureus (восприимчивые к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus и другие виды стафилококков. Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и другие виды энтерококков.

*MDRSP — группа штаммов Streptococcus pneumoniae, включающая подвид ранее известный как PRSP (Streptococcus pneumoniae устойчивые к пенициллину), и объединяющая штаммы, устойчивые к двум или более из нижеперечисленных антибиотиков: пенициллины, цефалоспорины 2-го поколения, макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.

• Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae (в том числе с наличием β-лактамазы), Haemophilus parainluenzae и другие виды Haemophilus. Moraxella catarrhalis (с отрицательной и положительной β-лактамазой) и другие виды Moraxella.Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxutoca и другие виды Klebsiella. Escherichia coli; Neisseria gonorrhoeae; Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitartus, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemoliticus и другие виды. Acinetobacter; Citrobakter freundii, Citrobakter koserin другие виды Citrobakter; Salmonella, Shigella; Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae и другие виды Enterobacter; Serratia marcescens и другие виды Serratia; Proteus mirabilis, Proteus vulgaris и другие виды Proteus; Providencia; Morganella morganii и другие виды Morganella; Yersinia; Pseudomonas aeruginosa и другие виды Pseudomonas; Bordetella pertrussis и другие виды Bordetella.
• Атипичные: Coxiella bumetti и другие виды Coxiella, Micoplasma pneumoniae и другие виды Micoplasma, Legionella pneumophilia и другие виды Legionella, Chlamidia pneumoniae и другие виды Chlamidia.
• Анаэробные: Peprtostreptococcus, Clostridium non-perfringes, Clostridium perfringes и другие виды Clostridium, Fusobacterium, Porphyromonas, Prevotella.

Фармакокинетика гемифлоксацина имеет линейный характер в промежутке доз 40–640 мг. Практически не кумулирует (менее 30 % при дозе 640 мг в течение 7 дней). При курсовом приёме 320 мг гемифлоксацина один раз в день равновесная концентрация достигается на третий день.

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 0,5–2 часа после приёма одной таблетки. После повторного приёма 320 мг препарата его максимальная концентрация в плазме крови составляет 1,61 ± 0,51 рг/мл (0,70–2,62 рг/мл), а площадь под кривой «концентрация-время» — 9,93 ± 3,07 мкг × мл/ч (4,71–20,1 мкг × мл/ч). Абсолютная биодоступность для гемифлоксацина составляет приблизительно 71 %.

Приём пищи практически не изменяет фармакокинетику гемифлоксацина, поэтому препарат можно принимать вне зависимости от еды.

При повторном приёме, 55–73 % препарата связывается с белками плазмы, доля связанной фракции не зависит от возраста.

Концентрация гемифлоксацина в бронхоальвеолярном лаваже выше таковой в плазме. Хорошо проникает в ткани лёгких.

В небольшом количестве гемифлоксацин метаболизируется в печени. Спустя 4 часа после приёма неизменённый гемифлоксацин преобладает среди метаболитов препарата (65 %) в плазме крови.

Не метаболизизируется системой цитохрома P450 и не ингибирует метаболическую активность ферментов системы цитохрома P450.

У здоровых лиц 61 ± 9,5 % дозы гемифлоксацина выводится через кишечник, а 36 ± 9,3 % почками в виде неизменённого препарата и продуктов метаболизма.

Период полувыведения из плазмы и мочи составляет около 8 часов и 15 часов, соответственно.

При гемодиализе выводится 20–30 % дозы гемифлоксацина из плазмы.

Особенности фармакокинетики у детей

Фармакокинетика препарата у детей не изучена.

Возраст

Возраст не влияет на фармакокинетику гемифлоксацина.

Особенности фармакокинетики у пациентов с нарушениями печени

При печёночной недостаточности возможно незначительное увеличение максимальной концентрации гемифлоксацина в плазме крови, не требующее коррекции дозы.

Особенности фармакокинетики у пациентов с нарушениями почек

При почечной недостаточности отмечается небольшое увеличение времени элиминации гемифлоксацина из плазмы, без изменения максимальной концентрации.

Коррекция дозы у пациентов с клиренсом креатинина >40 мл/мин не требуется. У пациентов с клиренсом креатинина <40 мл/мин рекомендуется изменить дозу препарата.

Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• внебольничная пневмония (в том числе вызванная полирезистентными штаммами);
• обострение хронического бронхита;
• острый синусит.

• Повышенная чувствительность к гемифлоксацину и другим фторхинолонам;
• удлинение интервала QT на ЭКГ (в том числе врождённое);
• поражения сухожилий, перенесённые ранее вследствие применения фторхинолонов;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет.

• Аритмия (в том числе риск развития);
• удлинение QT-интервала на ЭКГ, в том числе врождённое;
• брадикардия;
• острая ишемия миокарда;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития гемолитической реакции);
• эпилепсия и склонность к судорогам;
• одновременный приём с препаратами, удлиняющими интервал QT (хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол) и глюкокортикостероидами (ввиду повышенного риска поражения сухожилий);
• тяжёлое нарушение почечной функции;
• нарушение водно-электролитного баланса (гипокалемия, гипомагнемия).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гемифлоксацина при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Исследования на животных выявили признаки фетотоксичности препарата.

Гемифлоксацин противопоказан к применению во время беременности за исключением случаев отсутствия альтернатив и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения гемифлоксацина в период грудного вскармливания не проведено.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Внутрь, независимо от приёма пищи, не разжёвывая, с небольшим количеством воды. Рекомендуемая суточная доза — 320 мг 1 раз в день.

Внебольничная пневмония — 320 мг 1 раз в день. Курс лечения — 7 дней, при необходимости — до 14 дней.

Обострение хронического бронхита — 320 мг 1 раз в день. Курс лечения — 5 дней.

Острый синусит — 320 мг 1 раз в день. Курс лечения — 5 дней.

При тяжёлой хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 40 мл/мин), а также для пациентов, находящихся на гемодиализе или постоянном амбулаторном перитонеальном диализе — 160 мг 1 раз в день.

У пациентов с печёночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Аллергические реакции

Иногда кожный зуд, крапивница; реакции гиперчувствительности: в отдельных случаях — синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко повышенная фоточувствительность, аллергический пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, диарея; иногда рвота, абдоминальные боли, метеоризм, анорексия; очень редко острая печёночная недостаточность, гепатит.

Со стороны нервной системы

Очень редко тремор, беспокойство, тревожность, спутанность сознания, галлюцинации, параноидный синдром, депрессия, сонливость. При появлении симптомов поражения центральной нервной системы приём гемифлоксацина прекращают. В отдельных случаях: сенсорная или сенсомоторная аксональная полинейропатия, проявляющаяся парестезиями, гипостезиями и другими нарушениями чувствительности, слабостью.

Со стороны органов чувств

Очень редко нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, головокружение, снижение слуха.

Со стороны кроветворной системы

Лейкопения; редко тромбоцитопения; очень редко панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз и/или другие гематологические нарушения; в отдельных случаях — анемия, включая гемолитическую и апластическую.

Со стороны мочевыделительной системы

Редко кристаллурия; в отдельных случаях — интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей

Редко — повышения содержание натрия, снижение концентрации калия, повышение общего билирубина, снижение концентрации кальция, увеличение числа тромбоцитов, снижение количества нейтрофилов крови, изменение гематокрита, повышение активности «печёночных» трансаминаз, повышение концентрации креатинфосфокиназы.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень редко артралгия, артрит, тендовагинит, миалгия, разрывы сухожилий плеча, руки, ахиллова сухожилия и других сухожилий.

Прочие

Васкулиты, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит).

Лечение симптоматическое. Специфический антидот неизвестен. При явлениях острой передозировки рекомендуется вызывать рвоту или промыть желудок. Необходимо обильное питье и динамическое наблюдение. При гемодиализе выводится 20–30 % дозы гемифлоксацина из плазмы крови.

Биодоступность гемифлоксацина снижается при назначении антацидов, содержащих Al³⁺, Mg²⁺, или сульфат железа. Антациды следует принимать не менее чем за 3 часа до или не ранее чем через 2 часа после приёма гемифлоксацина.

Сукральфат снижает биодоступность гемифлоксацина. Сукральфат следует принимать не ранее чем через 2 часа после приёма гемифлоксацина.

Пероральные контрацептивы: эстроген-прогестероновые контрацептивы незначительно уменьшают биодоступность гемифлоксацина. Курсовой приём гемифлоксацина не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиоловых/ левоноргестреловых противозачаточных средств.

Глюкокортикоиды повышают риск разрыва сухожилий.

Приём гемифлоксацина здоровыми добровольцами, одновременно получавшими пробенецид, повышал AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») в среднем на 45 % и снижал средний почечный клиренс гемифлоксацина приблизительно на 50 %. Воздействие в популяции на таком уровне не было ассоциировано с повышением частоты неблагоприятных явлений.

При сочетании с теофиллином отмечается снижение судорожной активности.

Гемифлоксацин не оказывал значимого эффекта на антикоагулянтное действие гепарина у здоровых лиц, получавших стабильную терапию гепарином. При применении хинолонов, включая гемифлоксацин, совместно с варфарином или его производными отмечали эпизоды повышения международного нормализованного отношения, протромбинового времени или развитие клинических эпизодов кровотечения.

В период лечения гемифлоксацином необходимо обеспечить достаточное количество жидкости для соблюдения нормального диуреза.

При приёме препарата (как и при применении других фторхинолонов), могут возникнуть реакции фотосенсибилизации, поэтому рекомендуется избегать контакта с прямыми солнечными лучами. Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покровов напоминают солнечные ожоги).

При первых признаках тендинита (боль и отёк в области сухожилий) применение препарата следует прекратить, исключить физические нагрузки и проконсультироваться с врачом. Риск поражения сухожилий может возрастать у пациентов, получающих глюкокортикостероиды, особенно пожилых, при появлении болей в области сухожилий при физической нагрузке, воспаления или разрыва сухожилия приём гемифлоксацина прекращают (разрывы сухожилий могут наблюдаться как в период лечения любым фторхинолоном, так и после него).

Псевдомембранозный колит следует подозревать у пациентов с диареей, развившейся после начала лечения гемифлоксацином. Наиболее частым возбудителем колита является Clostridium difficile. В большинстве случаев прекращения приёма гемифлоксацина достаточно для исчезновения симптомов колита (в редких случаях может потребоваться назначение антибактериальных препаратов, активных в отношении С.difficile).

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

При появлении симптомов поражения центральной нервной системы приём гемифлоксацина прекращают.

В период лечения гемифлоксацином необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения.

• АТХ

  J01MA15

• Фармакологическая группа

  Хинолоны/фторхинолоны

• Коды МКБ 10

  J01 Острый синусит (осложнённый)

  J15 Пневмония вызванная клебсиелой

  J42 Хронический бронхит неуточнённый

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)