Гемцитабин

Гемцитабин — противоопухолевое средство, антиметаболит, аналог пиримидина. Является пролекарством, в активную форму превращается, метаболизируясь в опухолевой клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Гемцитабина дифосфат ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Гемцитабина трифосфат встраивается в ДНК (в меньшей степени в РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптоз); при этом репарация ДНК невозможна. В Т-лимфобластных клетках гемцитабин индуцирует интернуклеосомальную ДНК-фрагментацию, являющуюся одним из факторов, программирующих гибель клеток.

При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25–40 % пациентов клиническое улучшение, а у 10–15 % пациентов — частичную ремиссию продолжительностью 11–12 недель; 23 % пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69 %.

Обладает фазовой специфичностью действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток на границе фаз G1 и S.

Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

После однократной инфузии гемцитабина длительностью 30 минут дозы 1 000 мг/м² время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 3–15 минут. Терапевтическая концентрация нуклеозидов в плазме (4–5 мкг/мл) сохраняется на протяжении 1,5 часов.

Связь с белками плазмы низкая (менее 10 %).

В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина, из которых активными считаются ди- и трифосфаты. Внутриклеточные метаболиты гемцитабина не обнаруживаются в плазме крови или моче.

Основной метаболит емцитабина — 2-деокси-2,2-дифлуороуридин не обладает фармакологической активностью и определяется в плазме и в моче.

Объём распределения, период полувыведения и системный клиренс в существенной мере зависят от продолжительности инфузии, возраста и пола. У женщин период полувыведения больше (49–94 минут), чем у мужчин (42–79 минут). Системный клиренс колеблется от 0,5 до 1,5 л/мин/м². Клиренс у женщин приблизительно на 25 % ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина уменьшается с возрастом. При введении гемцитабина в рекомендованной дозе 1 000 мг/м² за 30 минут наименьшее значение клиренса у женщин и мужчин не требует снижения дозы препарата.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5–11 часов от начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Менее 10 % введённой дозы гемцитабина выводится почками в неизменном виде. Почечный клиренс варьирует от 2 до 7 л/ч/м². В течение недели после введения гемцитабина от 92 до 98 % дозы выводится из организма: 99 % почками, главным образом в форме 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина, остальное выводится кишечником.

Кинетика трифосфата гемцитабина

Данный метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови. Внутриклеточная концентрация трифосфата гемцитабина пропорционально возрастает при увеличении дозы гемцитабина от 35 до 350 мг/м² при внутривенном введении в течение 30 минут, что позволяет достичь плазменной концентрации препарата 0,45 мкг/мл. При плазменной концентрации гемцитабина более 5 мкг/мл концентрация трифосфата гемцитабина не увеличивается. Период полувыведения составляет 1,7–19,4 часа.

• При комбинированной терапии гемцитабином и паклитакселом не отмечено изменений в фармакокинетике препаратов.
• При комбинированной терапии гемцитабином и карбоплатином не отмечено изменений в фармакокинетике препаратов.
• Почечная недостаточность лёгкой или средней степени тяжести (СКФ 30–80 мл/мин) не оказывает существенное влияние на фармакокинетику гемцитабина.

• Местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином; в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом по шкале ECOG-ВОЗ, равным 2);
• неоперабельный местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы (в монотерапии при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включающей антрациклины; в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению);
• местнораспространённый или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры), (в монотерапии или в комбинации с цисплатином);
• местнораспространённый или метастатический рак яичника (монотерапия или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе соединений платины);
• местнораспространённый или метастатический рак поджелудочной железы (монотерапия);
• местнораспространённый или метастатический рак шейки матки (в комбинации с цисплатином).

• Повышенная чувствительность к гемцитабину;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский возраст (эффективность и безопасность не определены).

• Печёночная недостаточность;
• гепатит;
• метастатическое поражение печени;
• хронический алкоголизм;
• сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе;
• тяжёлая почечная недостаточность;
• угнетение костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии);
• острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай);
• одновременно проводимая лучевая терапия.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гемцитабина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили эмбрио-, фетотоксическое действие и негативное влияние на течение беременности.

В период лечения гемцитабином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если гемцитабин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Гемцитабин противопоказан к применению во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения гемцитабин в период грудного вскармливания не проведено.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что гемцитабин негативно влияет на постнатальное развитие.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Фертильность

Введение гемцитабина животным-самцам выявило признаки гипосперматогенеза и снижения фертильности.

Перед началом лечения мужчинам рекомендуется воспользоваться методом криоконсервации спермы по причине вероятности бесплодия вследствие лечения гемцитабином.

Планирование беременности

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения гемцитабином и как минимум в течение 6 месяцев после следует применять надёжные методы контрацепции.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Применение гемцитабина в монотерапии

По данным ВОЗ, нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — лейкопения (нейтропения 3-й степени — 19,3 %, 4-й степени — 6 %), миелосупрессия обычно имеет лёгкую или умеренную степень и проявляется главным образом изменением количества гранулоцитов, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения; очень редко — тромбоцитоз.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, бессонница, сонливость; очень редко — синдром обратимой задней энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — сердечная недостаточность (в том числе прогрессирование имеющейся сердечной недостаточности), нарушение мозгового кровообращения, аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко — инфаркт миокарда, периферический васкулит (иногда возможно развитие гангрены), снижение артериального давления; очень редко — синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто — одышка (как правило, лёгкой степени, быстро исчезающая без лечения); часто — кашель, ринит; нечасто — интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (как правило, лёгкой степени и носит преходящий характер, но может потребовать парентерального лечения); редко — острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких.

Со стороны системы пищеварения

Очень часто — тошнота, рвота, повышение активности печёночных трансаминаз и щелочной фосфатазы; часто — диарея, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина; нечасто — гепатотоксичность тяжёлой степени, включая печёночную недостаточность и смерть; редко — повышение активности гамма-глутамил-трансферазы; очень редко — ишемический колит.

Со стороны кожи и её производных

Очень часто — кожная аллергическая сыпь, часто сопровождаемая зудом, алопеция; часто — зуд, повышенное потоотделение; редко — реакции со стороны кожи тяжёлой степени, включая десквамацию и буллёзные высыпания, изъязвления, образование пузырей и язв, шелушение кожи; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочеполовой системы

Очень часто — гематурия, протеинурия лёгкой степени; нечасто — почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — боль в спине, миалгия.

Прочие

Очень часто — гриппоподобный синдром (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, головная боль, астения, озноб, миалгия, анорексия, также сообщалось о кашле, рините, недомогании, потоотделении), периферические отёки (в том числе отёк лица) обычно обратимые после прекращения лечения; часто — повышение температуры тела, астения, озноб, анорексия; редко — реакции в месте введения, токсичность лучевой терапии, реактивация лучевых ожогов.

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы

Количество пациентов и их процент от общего числа (в скобках) с нежелательными явлениями 3–4-й степени тяжести (n = 262) представлено ниже.

Гематологическая токсичность

Анемия — 15 (5,7 %) и 3 (1,1 %); тромбоцитопения — 14 (5,3 %) и 1 (0,4 %); нейтропения — 82 (31,3 %) и 45 (17,2 %)1.

Негематологическая токсичность

Фебрильная нейтропения — 12 (4,6 %) и 1 (0,4 %); утомляемость — 15 (5,7 %) и 2 (0,8 %); диарея — 8 (3,1 %) и 0; двигательная нейропатия — 6 (2,3 %) и 1 (0,4 %); сенсорная нейропатия — 14 (5,3 %) и 1 (0,4 %).

1 Нейтропению 4-й степени продолжительностью более 7 дней наблюдали у 12,6 % пациентов в группе комбинированного лечения и у 5 % пациентов в группе лечения паклитакселом.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Количество пациентов и их процент от общего числа (в скобках) с нежелательными явлениями 3–4-й степени тяжести (n = 200) представлены ниже.

Гематологическая токсичность

Анемия — 47 (24 %) и 7 (4 %); тромбоцитопения — 57 (29 %) и 57 (29 %).

Негематологическая токсичность

Тошнота и рвота — 44 (22 %) и 0; диарея — 6 (3 %) и 0; инфекции — 4 (2 %) и 1 (1 %); стоматит — 2 (1 %) и 0.

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

Количество пациентов и их% от общего числа (в скобках) с нежелательными явлениями III и IV степени тяжести (n = 175) представлены ниже.

Гематологическая токсичность

Анемия — 39 (22,3 %) и 9 (5,1 %); тромбоцитопения — 53 (30,3 %) и 8 (4,6 %); нейтропения — 73 (41,7 %) и 50 (28,6 %); лейкопения — 84 (48 %) и 9 (5,1 %).

Негематологическая токсичность

Кровотечение — 3 (1,8 %) и 0; фебрильная нейтропения — 2 (1,1 %) и 0; инфекция без нейтропении — 0 и 1 (1,6 %).

В группе комбинированного лечения частота сенсорной нейропатии также была выше, чем в группе монотерапии карбоплатином.

Симптомы передозировки гемцитабином

Миелосупрессия, парестезии, выраженная кожная сыпь. При внутривенных инфузиях гемцитабина в дозах до 5700 мг/м², выполнявшихся в течение 30 минут каждые 2 недели, уровень токсичности был клинически приемлемым.

Лечение передозировки гемцитабином

Проводят мониторинг числа форменных элементов крови, при необходимости назначают поддерживающую терапию. При сильном угнетении функции костного мозга возможно переливание необходимых компонентов крови. Больных с развившейся лейкопенией наблюдают для выявления признаков инфекции, при необходимости назначают антибиотики. Больным с нейтропенией при повышении температуры тела антибиотики широкого спектра действия назначают эмпирически до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов. Специфический антидот отсутствует.

Исследований по взаимодействию гемцитабина с другими лекарственными средствами не проводилось.

При сочетании гемцитабина с цисплатином чаще проявляются гастроинтестинальная токсичность (тошнота и рвота, диарея, стоматит), гематологическая токсичность, алопеция.

Повышенная утомляемость и фебрильная нейтропения встречаются чаще при применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Повышенная утомляемость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

Гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием, поэтому при применении данного препарата на фоне проведения лучевой терапии можно ожидать усиления лучевых реакций. В случае последовательной химио- и лучевой терапии гемцитабин можно начинать вводить после разрешения острых лучевых реакций или не менее чем через одну неделю после окончания лучевой терапии. В свою очередь, сопутствующая лучевая терапия вызывает аддитивное угнетение функции костного мозга.

Препараты, обладающие иммунодепрессивной активностью (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостериоды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск возникновения инфекций.

Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением гемцитабина и вакцинами — от 3 до 12 месяцев).

Недопустимо смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами.

Применение гемцитабина должно проводиться специально обученным медицинским персоналом с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении, разбавлении инъекционных растворов (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцов, флаконов, ампул и остатка неиспользованного препарата.

Гемцитабин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми средствами.

Доза и схема применения гемцитабина подбирается индивидуально.

Принимая во внимание риск развития тяжёлых токсических реакций, в том числе и с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности.

Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать клинический анализ крови с количественным подсчётом форменных элементов крови (тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов). При угнетении функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу гемцитабина.

Увеличение длительности и частоты инфузии приводит к возрастанию токсичности гемцитабина. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Для гемцитабина, как и для других цитотоксических препаратов, характерен риск кумулятивной миелосупресии на фоне комбинированной химиотерапии.

Применение гемцитабина у пациентов с метастазами в печень или с гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может способствовать ухудшению сопутствующей печёночной недостаточности.

Гемцитабин следует с осторожностью назначать пациентам с печёночной недостаточностью или с нарушениями функции почек, так как на сегодняшний день информации, полученной в ходе клинических исследований, недостаточно для чётких рекомендаций по изменению его дозы у данных категорий пациентов. Периодически необходимо осуществлять оценку лабораторных показателей функции почек и печени.

У пациентов, получающих гемцитабин, редко выявляют клинические симптомы гемолитико-уремического синдрома (ГУС). ГУС — это состояние, представляющее потенциальную угрозу для жизни. Гемцитабин следует отменить при появлении первых симптомов, свидетельствующих о микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение в сыворотке крови билирубина, креатинина, остаточного азота мочевины или лактатдегидрогеназы. Даже при отмене терапии почечная недостаточность может оказаться необратимой, и будет необходим гемодиализ.

У пациентов с раком лёгкого или метастазами в лёгких повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны системы дыхания. При появлении первых признаков пневмонита или инфильтратов в лёгких лечение гемцитабином следует прекратить.

У пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, был зарегистрирован синдром повышенной проницаемости капилляров. При обнаружении на ранних сроках и адекватных мерах состояние обычно поддаётся лечению, но были зарегистрированы и смертельные случаи. Данное состояние характеризуется повышением проницаемости сосудов и переходом внутрисосудистой жидкости и белков в интерстициальное пространство. Клинические признаки включают генерализованные отёки, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, выраженное снижение артериального давления, острую почечную недостаточность и отёк лёгких. Если во время терапии гемцитабином развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, необходимо прекратить применение гемцитабина и проводить поддерживающую терапию. Синдром повышенной проницаемости капилляров может развиться в более поздних циклах, в литературе описывается его связь с респираторным дистресс-синдромом.

В ходе терапии гемцитабином выявляют связанные с введением препарата нарушения со стороны лёгких, в некоторых случаях тяжёлой степени (такие как отёк лёгких, интерстициальный пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром). При развитии этих эффектов следует решить вопрос об отмене терапии гемцитабином. При раннем проведении поддерживающих мероприятий возможно улучшение состояния.

Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определён.

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или менее чем за 7 дней до начала лечения) повышает риск развития лучевых реакций.

Из-за риска развития нарушений со стороны сердца и/или сосудов при применении гемцитабина следует соблюдать особую осторожность при лечении гемцитабином пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии с потенциально тяжёлыми последствиями у пациентов, принимающих гемцитабин в режиме монотерапии или совместно с другими химиотерапевтическими средствами. У большинства пациентов с синдромом обратимой задней энцефалопатии на фоне применения гемцитабина сообщалось об остром повышении артериального давления и судорогах, однако данный синдром также может проявляться в виде головной боли, летаргии, спутанности сознания и слепоты. Диагноз достоверно подтверждается МРТ. Синдром обратимой задней энцефалопатии обычно обратим в случае проведения соответствующих терапевтических мер. Если во время терапии развивается синдром обратимой задней энцефалопатии, приём гемцитабина необходимо полностью прекратить и проводить поддерживающую терапию с контролем артериального давления, а также противосудорожную терапию.

Применение вакцины от жёлтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин во время лечения гемцитабином не рекомендуется. Интервал между применением вакцин и окончанием лечения гемцитабином должен быть от 3 до 12 месяцев.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения гемцитабином и как минимум в течение 6 месяцев после необходимо применять надёжные методы контрацепции.

В исследованиях по фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Поэтому мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуют избегать незащищённых половых контактов в ходе применения препарата и до 6 месяцев после терапии, а также перед началом лечения воспользоваться методом криоконсервации спермы по причине вероятности бесплодия вследствие лечения гемцитабином.

В случае контакта гемцитабина с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение гемцитабина проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (в том числе перчатки, маски, одежда).

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

• АТХ

  L01BC05

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Коды МКБ 10

  C24 Злокачественное новообразование других и неуточнённых частей желчевыводящих путей

  C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C53 Злокачественное новообразование шейки матки

  C56 Злокачественное новообразование яичника

  C65 Злокачественное новообразование почечных лоханок

  C66 Злокачественное новообразование мочеточника

  C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря

  C68.0 Злокачественное новообразование уретры

  C78 Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения

  C78.0 Вторичное злокачественное новообразование лёгкого

  C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточнённых органов пищеварения

  C79.0 Вторичное злокачественное новообразование почки и почечных лоханок

  C79.1 Вторичное злокачественное новообразование мочевого пузыря, других и неуточнённых мочевых органов

  C79.6 Вторичное злокачественное новообразование яичника

  C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточнённых локализаций

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)