Гидроксиалюминия трисульфофталоцианин

Синтетический фотосенсибилизатор II поколения для флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей. Метод ФДТ основан на способности препарата избирательно накапливаться в опухоли при его внутривенном введении и при воздействии света с длиной волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора (676 нм), генерировать синглетный кислород и другие активные радикалы, оказывающие токсический эффект на опухолевые клетки. Эффективность фотодинамического повреждения сенсибилизированной клетки определяется внутриклеточной концентрацией (уровнем накопления) сенсибилизатора; его локализацией в клетке и фотохимической активностью (квантовым выходом генерации синглетного кислорода или свободных радикалов); подводимой световой дозой лазерного облучения и способом её подведения. Кроме прямого цитотоксического воздействия на опухолевые клетки при ФДТ важную роль в деструкции играют нарушение кровоснабжения за счёт повреждения эндотелия кровеносных сосудов опухолевой ткани и цитокиновые реакции, обусловленные стимуляцией продукции ФНО, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов.

В действии препарата можно выделить 3 фазы:

• 1 фаза — характерная реакция на световое воздействие при ФДТ, проявляющаяся в виде отёка и гиперемии зоны облучения различной выраженности;
• 2 фаза — некроз опухоли, который формируется на 2–7 суток после сеанса ФДТ;
• 3 фаза — отторжение некротических масс и эпителизация дефекта раны в течение 2–4 недель в зависимости от размеров опухоли.

Данные морфологических исследований подтверждают, что через 24 часа после лазерного воздействия в опухоли чётко определяются зоны повреждения, в которых наблюдаются явления аутолиза. Гидроксиалюминия трисульфофталоцианин в дозах 0,5–2 мг/кг не обладает мутагенным и ДНК повреждающим действием, не вызывает существенных изменений показателей гомеостаза (биохимических показателей сыворотки крови, клеточного состава крови и параметров иммунного статуса).

После однократного внутривенного введения в дозе 0,8 и 0,5 мг/кг достаточно быстро распределяется по организму. Снижение концентрации препарата в сыворотке крови в течение первых суток после введения носит бифазный характер (более быстрое снижение в первые 6 часов и более медленное — в течение последующих 18 часов). Концентрация в крови через 5 минут и 6 часов после введения составляет 9 и 1 мкг/мл соответственно, а через 24 часа снижается до 0,5–0,1 мкг/мл. Дальнейшее снижение концентрации препарата происходит очень медленно, и в следовых количествах (0,01 мкг/мл и менее) он обнаруживается вплоть до 8 недель после введения. Наиболее высокие концентрации создаются в печени, опухолевой ткани, лимфатических узлах, желудке, брюшине, жировой клетчатке, сердце, слизистых оболочках и коже. Концентрация препарата в опухолевой ткани выше, чем в окружающих здоровых тканях, в среднем в 1,5–1,8 раза. При введении в дозах 0,8 и 0,5 мг/кг C_max в опухоли и коже достигается в течение первых 1–2 суток, а затем медленно уменьшается, продолжая определяться вплоть до 3–4 месяцев после лечения. Не подвергается метаболизму. Выводится в неизменённом виде с желчью и мочой: за 24 часа выводится основная часть препарата, за 48 часов почками — 11–14 %.

ФДТ злокачественных новообразований: в качестве альтернативного метода лечения — при раке кожи, раке нижней губы, опухолях слизистой оболочки полости рта (включая рак языка), при раке желудка (только в случае противопоказания оперативного метода лечения).

В качестве паллиативного метода лечения — стенозирующий рак пищевода и желудка (с целью реканализации); в/к метастазы рака молочной железы, меланома.

Флюоресцентная диагностика для выявления границ опухолей, скрытых опухолей, определения степени накопления препарата в опухоли и окружающих тканях, контроля за концентрацией препарата в коже и оценки продолжительности периода кожной фототоксичности.

• Повышенная чувствительность к гидроксиалюминия трисульфофталоцианину;
• почечная недостаточность;
• печёночная недостаточность;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Применение в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.

Внутривенно капельно, в течение 30 минут, в условиях полузатенённого помещения, в однократной дозе — 0,8 мг/кг за 24 часа до лазерного облучения опухоли.

Раствор предварительно разводят стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида в концентрации 1:4.

Для лечения внутрикожно опухолей возможно снижение дозы до 0,5 мг/кг. В этом случае первый сеанс ФДТ проводят через 1–24 часа после введения препарата и количество сеансов увеличивают до 10.

Флюоресцентная диагностика на любом типе аппаратуры, обеспечивающем возбуждение флюоресценции на длине волны 633 нм и спектральный анализ, средняя мощность лазерного излучения — 2 мВт, плотность энергии локального лазерного облучения на поверхности тканей в процессе одного обследования — 1 Дж/см², что существенно ниже уровня индуцирования необратимых фотодинамических повреждении тканей, нежелательных при диагностических исследованиях.

Средняя величина флуоресценции в опухоли и окружающей ткани после введения препарата определяется через 24 часа после введения. Перед проведением 2, 3 и последующих сеансов облучения в процессе и после ФДТ определяется интенсивность флуоресценции гидроксиалюминия трисульфофталоцианина в опухоли и окружающей ткани.

Для коррекции светового режима пациентов определяется также интенсивность флуоресценции в коже после завершения ФДТ. ФДТ проводится с помощью световых источников, имеющих максимум излучения на длине волны 675 ± 5 нм и полуволну не более 30 нм. Световые источники должны быть нормированы по величине выходной мощности и гомогенному распределению плотности мощности по облучаемой поверхности.

Для определения плотности дозы используется средняя величина плотности мощности по пятну, нормированная по 1,2. Время светового воздействия определяется по формуле: время светового воздействия (сек) = требуемая плотность энергии (Дж/ см²)/плотность мощности (Вт/см²).

Средняя плотность мощности при проведении ФДТ должна быть в пределах 100–300 мВт/см², плотность энергии одного сеанса облучения — 100–300 Дж/см² в зависимости от локализации и размера опухоли. Выходная мощность источника контролируется по встроенному дозиметру или внешним измерителям до-, в процессе и после каждого сеанса облучения. Контроль распределения плотности мощности по облучаемой поверхности производится после каждой настройки лазера или световода и после смены волновода.

Лазерное облучение проводится с помощью гибкого моноволоконного световода. В зависимости от локализации и размера опухоли применяются 3 способа лазерного облучения поражённого участка:

1. поверхностное облучение;
2. внутриопухолевое облучение с внедрением в ткань специально сконструированного диффузора;
3. смешанное облучение, то есть сочетание поверхностного и внутритканевого облучения, проводимых последовательно или одновременно (при лечении распространённых, преимущественно экзофитных опухолей).

С целью защиты здоровой кожи, окружающей опухоль и глаза пациента, при облучении используют специальные защитные экраны из плотной тёмной бумаги.

При лечении опухолей кожи и нижней губы в качестве премедикации применяют анальгетики и седативные лекарственные средства. Первый сеанс облучения начинают через 24 часа после введения препарата. Количество сеансов — 1–10 с интервалом 24–48 часов.

Повышение фоточувствительности, гиперпигментация кожи, солнечные ожоги.

Местные реакции: чувство жжения, резкие боли в месте облучения.

Симптомы

Увеличение продолжительности периода повышенной чувствительности кожи к световому воздействию (более 2 месяцев) — при нарушении светового режима у больных могут наблюдаться выраженные реакции в виде гиперемии и сильного отёка открытых поверхностей кожи, дерматиты различной выраженности, вплоть до формирования келлоидных рубцов.

Лечение

Гипосенсибилизирующая терапия.

Не вызывает токсических явлений при комбинировании с цисплатином, платидиамом, фторурацилом и эпирубицином.

Аскорбиновая кислота повышает эффект ФДТ.

Введение фотосенсибилизатора должно осуществляться под наблюдением врача с последующим клиническим контролем состояния больного. В течение 4–6 недель после введения гидроксиалюминия трисульфофталоцианина больной должен быть изолирован от яркого солнечного света. Допускается нахождение пациента в помещении с искусственными источниками света. При достаточно высокой плотности мощности излучения (200–300 мВт/см) болевой синдром в зоне воздействия может сохраняться от нескольких часов до 1 суток после ФДТ; купирования болевых ощущений при этом удаётся добиться только при использовании наркотических анальгетиков. Для профилактики и купирования токсических проявлений, связанных с кожной фоточувствительностью, начиная с первых суток после проведения ФДТ рекомендуется строгое соблюдение светового режима в течение 4–6 недель, приём антигистаминных и антиоксидантных препаратов, использование на открытых участках кожи лица и рук солнцезащитных кремов.

• АТХ

  L01XD

• Фармакологические группы

  Прочие диагностические препараты

  Прочие противоопухолевые препараты

• Коды МКБ 10

  C00 Злокачественное новообразование губы

  C02.9 Злокачественное новообразование языка неуточнённой части

  C06 Злокачественное новообразование других и неуточнённых отделов рта

  C15 Злокачественное новообразование пищевода

  C16 Злокачественное новообразование желудка

  C43 Злокачественная меланома кожи

  C44 Другие злокачественные новообразования кожи

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  Z03.1 Наблюдение при подозрении на злокачественную опухоль

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)