Гидроксикарбамид

Фармакологическое действие

Гидроксикарбамид — цитостатическое средство, антиметаболит, специфически угнетающий ферменты синтеза ДНК, обладает противоопухолевым действием.

Фармакодинамика

Является фазоспецифичным цитостатическим препаратом (антиметаболит, по некоторым данным — алкилирующего действия), действующим в фазе S клеточного цикла. Блокирует рост клеток в интерфазе Gl-S, что существенно для проводимой одновременно лучевой терапии, поскольку появляется синергическая чувствительность опухолевых клеток в фазе G1 на облучение. Усиливая действие ингибитора РНК-редуктазы — рибонуклеозиддифосфатредуктазу, вызывает подавление синтеза ДНК. Препарат не влияет на синтез РНК и белка.

Адекватным периодом для оценки противоопухолевой эффективности гидроксикарбамида считается 6 неделя терапии. О наличии эффекта свидетельствует уменьшение размеров опухоли или прекращение опухолевого роста.

Существенно повышает эффективность лучевой терапии при опухолях головного мозга, раке шейки матки.

Возможно применение при лечении псориаза (главным образом пустулёзной формы), болезни Снеддона — Уилкинсона, гангренозного пиодерматоза, псориатических эритродермий, серповидно-клеточной анемии.

В различных тест-системах выявлена генная токсичность гидроксикарбамида. Случаи возникновения вторичного лейкоза отмечались у пациентов, получавших препарат длительное время при лечении миелопролиферативных нарушений (истинная полицитемия, тромбоцитемия).

Опыты на животных показали тератогенное и канцерогенное действие; влияет на фертильность; гидроксикарбамид проходит через плаценту и оказывает эмбриотоксическое действие. В экспериментах in vitro гидроксикарбамид оказывал мутагенное действие на клетки бактерий, грибов, простейших и млекопитающих; кластогенность гидроксикарбамида подтверждена в экспериментах in vitro (на клетках хомячков и лимфобластах человека) и in vivo (тест обмена сестринских хроматид у грызунов, микроядерный тест у мышей).

Фармакокинетика

После приёма внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная плазменная концентрация достигается в течение 2 часов после приёма внутрь. Данных о влиянии приёма пищи на всасываемость препарата нет. Быстро распределяется по тканям организма, проникает через гематоэнцефалический барьер. В спинномозговой жидкости определяется 10–20 %, в асцитической жидкости — 15–50 % от концентрации в плазме крови. Гидроксикарбамид накапливается в лейкоцитах и эритроцитах. Период полувыведения составляет 3–4 часа. Частично метаболизируется в печени и почках. 80 % гидроксимочевины в течение 12 часов выводится с мочой, при этом 50 % в неизменённом виде и в небольших количествах в виде мочевины. Препарат также выводится через дыхательные пути в виде углерода диоксида. Подвергается элиминации во время диализа. Через 24 часа в плазме не определяется.

Показания

Хронический миелолейкоз;
остеомиелофиброз;
эритремия;
эссенциальная тромбоцитемия;
меланома;
злокачественные опухоли головы и шеи (за исключением рака губы) при невозможности радикального хирургического лечения или лучевой терапии;
рак шейки матки (в комбинации с лучевой терапией).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гидроксикарбамиду;
беременность;
лактация;
лейкопения ниже 2,5 × 10⁹/л, тромбоцитопения ниже 100 × 10⁹/л;
возраст до 18 лет.

С осторожностью

Предшествующая радио- или химиотерапия;
почечная недостаточность;
печёночная недостаточность;
анемия (должна быть устранена перед началом лечения);
вирусные (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай);
грибковые и бактериальные инфекции.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — D.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гидроксикарбамида при беременности не проведено.

Гидроксикарбамид противопоказан при беременности.

Исследования на животных выявили признаки тератогенного и канцерогенного действия.

Гидроксикарбамид проходит через плаценту и оказывает эмбриотоксическое действие.

В период лечения гидроксикарбамидом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если препарат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения гидроксикарбамида в период грудного вскармливания не проведено.

Гидроксикарбамид проникает в грудное молоко.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Планирование беременности

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции перед началом терапии гидроксикарбамидом, во время неё и в течение 3 месяцев после её окончания.

Гидроксикарбамид может оказывать генотоксический эффект, пациентам, планирующим беременность после завершения терапии, рекомендуется генетическая консультация.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации, стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы терапии и лекарственной формы.

Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств

Головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, судороги, дезориентация; редко — судороги, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови

Лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны респираторной системы

Отёк лёгких, лёгочный инфильтрат.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

Стоматит, кровоточивость дёсен, анорексия, тошнота, рвота, диарея/запор, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, повышение активности ферментов печени.

Со стороны мочеполовой системы

Интерстициальный нефрит, уремия, гиперурикемия, болезненное или затруднённое мочеиспускание, нарушение фертильности (азооспермия, прекращение менструаций).

Со стороны кожных покровов

Макуло-папулёзные высыпания, зуд, гиперемия кожи лица, выпадение волос, трофические язвы, гиперпигментация кожи, обострение постлучевой эритемы, ломкость ногтей.

Прочие

Повышение температуры тела, озноб, общее недомогание, повышение СОЭ.

Передозировка

У пациентов, получающих гидроксикарбамид в дозах, в несколько раз превышающих рекомендуемые, могут развиваться тяжёлые реакции со стороны кожных покровов и слизистых оболочек.

Симптомы

Боль, фиолетовая эритема, отёк ладоней и стоп, гиперкератоз кистей и стоп, интенсивная гиперпигментация кожного покрова, стоматит.

Лечение

Промывание желудка, симптоматическая терапия, мониторинг системы кроветворения. Возможно проведение гемодиализа.

Взаимодействие

При одновременном применении препарата с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией степень подавления функции костного мозга или развития других побочных эффектов может возрастать.

Препарат может увеличивать содержание мочевой кислоты в крови, поэтому одновременное применение препаратов, повышающих выведение мочевой кислоты, увеличивает риск развития уратной нефропатии. При необходимости одновременного применения корректируют дозу таких препаратов, либо назначают аллопуринол.

Гидроксикарбамид может усиливать антиретровирусную активность нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, таких как диданозин и ставудин. Гидроксикарбамид ингибирует синтез ДНК и репликацию вируса иммунодефицита человека посредством уменьшения внутриклеточного деоксинуклеотида. Гидроксикарбамид также может усиливать побочные эффекты данной группы препаратов, такие как гепатотоксичность, панкреатит и периферическая нейропатия.

Отмечены случаи появления ложноположительных результатов анализов при определении мочевины, мочевой кислоты и молочной кислоты в результате взаимодействия гидроксикарбамида и ферментов (уреазы, уриказы, лактатдегидрогеназы).

Особые указания

Лечение препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Перед каждым курсом и периодически во время лечения препаратом необходимо проверять функцию костного мозга, почек и печени. Клинический анализ крови, включающий определение уровня гемоглобина, развёрнутой лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, следует проводить регулярно не реже 1 раза в неделю на протяжении всего периода лечения препаратом. При количестве лейкоцитов в крови менее 2,5 × 10⁹/л или тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л лечение следует приостановить до нормализации гематологических показателей. Препарат обладает цитотоксическим действием, поэтому следует соблюдать осторожность при вскрытии капсул и избегать попадания порошка капсул на кожу, слизистые оболочки или вдыхания препарата.

Анемия не является противопоказанием для лечения препаратом. Тяжёлая форма анемии должна быть скомпенсирована до лечения препаратом.

Во время лечения препаратом может развиться миелосупрессия, главным образом лейкопения. Тромбоцитопения и анемия развиваются реже и совсем редко без предшествующей лейкопении. Анемию, даже в тяжёлой форме, купируют без прерывания лечения. Миелосупрессия наиболее вероятна у пациентов после недавно предшествовавшей интенсивной лучевой терапии или химиотерапии другими препаратами. После недавно проведённой интенсивной лучевой терапии препарат должен применяться с осторожностью из-за возможного обострения постлучевой эритемы и усиления выраженности побочных эффектов (аплазии костного мозга, диспепсии и язвенных поражений желудочно-кишечного тракта).

На ранних стадиях лечения препаратом часто наблюдается умеренный мегалобластический эритропоэз. Морфологические изменения напоминают злокачественную анемию, однако они не связаны с дефицитом витамина B₁₂ или фолиевой кислоты.

Применение препарата способно вызывать снижение клиренса железа из плазмы крови и эффективности утилизации железа эритроцитами, однако не влияет на продолжительность жизни эритроцитов.

Случаи развития панкреатита и гепатотоксичности (с возможным смертельным исходом) были отмечены при одновременном применении гидроксикарбамида и антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены. Необходим регулярный контроль концентрации мочевой кислоты, креатинина, активности трансаминаз в плазме крови.

Во время лечения пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости.

Во время лечения гидроксикарбамидом рекомендуется проводить мониторинг состояния кожных покровов, так как описаны отдельные случаи развития сквамозно-клеточной карциномы кожи.

Во время лечения препаратом у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями наблюдались токсические васкулиты, включая васкулитные изъязвления и гангрену.

Гидроксикарбамид может вызывать болезненные изъязвления кожи нижних конечностей, которые трудно поддаются лечению и требуют прекращения терапии. Отмена препарата приводит к заживлению язв в течение двух недель.

При длительном применении гидроксикарбамида у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями, такими как истинная полицитемия и тромбоцитемия, отмечены случаи вторичных лейкозов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период применения гидроксикарбамида следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций.