Гидроксиметилхиноксалиндиоксид + Изониазид

Комбинированный препарат.

Гидроксиметилхиноксалиндиоксид

Антибактериальный бактерицидный препарат широкого спектра действия.

Активен в отношении Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, палочки Фридлендера, Escherichia coli, Shigella dysenteria, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., патогенных анаэробов (Clostridium perfringens). Действует на штаммы бактерий, устойчивых к другим антибактериальным лекарственным средствам, включая антибиотики. Не оказывает местнораздражающего действия. Возможно развитие лекарственной устойчивости бактерий. Обработка ожоговых и гнойно-некротических ран способствует более быстрому очищению раневой поверхности, стимулирует репаративную регенерацию и краевую эпителизацию и благоприятно влияет на течение раневого процесса.

Изониазид

Противотуберкулёзное средство; действует бактериостатически. Является пролекарством — микобактериальная каталаза-перокендаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II; нарушает превращение дельта₂-ненасыщенных жирных кислот в миколевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвлённой цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду).

Противотуберкулёзная активность комбинации гидроксиметилхиноксалиндиоксида и изониазида превосходит активность изониазида в среднем в 5 раз, как в отношении чувствительных, так и устойчивых к противотуберкулёзным препаратам микобактерий туберкулёза.

Всасывание

Изониазид не влияет на биодоступность гидроксиметилхиноксалиндиоксида. Гидроксиметилхиноксалиндиоксид при комбинированном применении с изониазидом повышает биодоступность последнего: в присутствии гидроксиметилхиноксалиндиоксида содержание в крови изониазида снижается за счёт более быстрого его проникновения в ткани.

Распределение

Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в лёгочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм

Изониазид метаболизируется в печени путём ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путём образования системой цитохрома P450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с медленным ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является индуктором изофермента CYP2E1.

Выведение

Изониазид выводится в основном почками: в течение 24 часа выводится 75–95 % препарата, в основном в форме неактивных метаболитов — N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у быстрых ацетиляторов содержание N-ацетилизониазида составляет 93 %, а у медленных — не более 63 %. Небольшие количества выводятся через кишечник. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 часовой гемодиализ позволяет удалить из крови до 73 % препарата. Период полувыведения для быстрых ацетиляторов — 0,5–1,6 часа; для медленных — 2–5 часов.

Лечение лекарственно-чувствительных и лекарственно-резистентных форм туберкулёза лёгких и плевры в составе комплексной терапии:

• фиброзно-кавернозного туберкулёза;
• туберкулёза бронхов;
• бронхиальных свищей;
• туберкулёзной эмпиемы.

• Повышенная чувствительность к гидроксиметилхиноксалиндиоксиду и изониазиду;
• заболевания центральной нервной системы (в том числе эпилепсия, склонность к судорожным припадкам — риск учащения припадков);
• острая сердечная недостаточность;
• недостаточность функции надпочечников;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Печёночная недостаточность;
• лекарственный гепатит.

Применение при беременности

Применение в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.

Внутриплеврально (больные с эмпиемой плевральной полости): пациентам с массой тела до 40 кг — 2 мл, 40–50 кг — 8 мл, при массе 60 кг и более — 10 мл. Препарат вводят 1 раз в сутки, после приёма пищи.

Ингаляционно: пациентам с массой тела 30–40 кг — 5 мл, 40–50 кг — 8 мл, 60 кг и более — 10 мл. Препарат вводят ежедневно, 1 раз в сутки, после приёма пищи.

Продолжительность курса лечения — 16–21 день.

Дополнительно при обоих способах введения назначается изониазид (внутрь или внутривенно в суточной дозе 10 мг/кг), пиридоксин (витамин B₆) 30 мг 2 раза в сутки после еды. Назначение других противотуберкулёзных препаратов зависит от характера туберкулёзного процесса и характера лекарственной устойчивости.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, гипертермия, бессонница.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, гастралгия.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Местные реакции

Раздражение в месте инъекции.

Случаи передозировки не описаны.

Основные виды взаимодействия приведены для входящего в состав изониазида.

Фармакодинамическое: при сочетании изониазида с пиразинамидом, рифампицином, этамбутолом и аминогликозидами повышается антимикробная активность в отношении МБТ.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за риска усиления побочного действия.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

Фармакокинетическое: при комбинировании с парацетамолом возрастает гепатото- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома P450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Повышает гепатотоксичность рифампицина.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счёт активации изоферментов цитохрома P450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида); следует учитывать при назначении в качестве противосудорожного средства при передозировке изониазидом.

Антацидные препараты (особенно алминийсодержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 час после приёма изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

При совместном приёме с рифампицином снижает концентрацию кетоконазола в крови.

Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).

Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими противотуберкулёзными лекарственными средствами.

В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации (по динамике содержания в крови и моче). У быстрых ацетиляторов изониазид применяют в более высоких дозах.

При риске развития периферического неврита (пациенты старше 65 лет, сопутствующий сахарный диабет, беременность, хроническая почечная недостаточность, алкоголизм, гиповитаминоз B6 вследствие неполноценного питания, сопутствующей противосудорожной терапии) рекомендуется назначение 10–25 мг в сутки пиридоксина.

Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардин), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности моноаминооксидазы и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением меди могут быть ложноположительными; на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

• АТХ

  J04AC51

• Фармакологическая группа

  Прочие синтетические антибактериальные средства в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  A15 Туберкулёз органов дыхания, подтверждённый бактериологически и гистологически

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)