Гистрелин

Гистрелин — агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), действует как мощный ингибитор секреции гонадотропинов при постоянном приёме в терапевтических дозах.

При первоначальном введении гистрелин стимулирует секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом, что приводит к транзиторному увеличению концентрации половых стероидов (эстрадиола у женщин и тестостерона у мужчин) в течение первой недели лечения.

При длительном непульсирующем введении гистрелина наступает десенсибилизация гонадотрофных клеток гипофиза через механизм, называемый «понижающая регуляция». Это приводит к снижению синтеза и секреции ЛГ и ФСГ через обратимое понижающее регулирование рецепторов ГнРГ. В результате происходит подавление производства половых стероидов в гонадах.

У детей с преждевременным половым развитием (ППР) длительное лечение гистрелином подавляет ответ ЛГ на стимуляцию ГнРГ, снижая уровни ЛГ до препубертатных значений в течение одного месяца лечения. Это снижение уровня половых стероидов замедляет скорость линейного роста, улучшая возможность достижения предсказанного взрослого роста.

У взрослых мужчин с распространённым раком простаты гистрелин снижает производство тестостерона до уровней кастрации, препятствуя росту опухолевых клеток.

Абсорбция

После подкожного введения имплантата гистрелина пациентам с распространённым раком простаты (n=17) пиковые концентрации в плазме крови составляли 1,10 ± 0,375 нг/мл (среднее ± SD) с медианным временем достижения пика (TC_max) 12 часов. Непрерывное подкожное высвобождение препарата было подтверждено тем, что уровни в крови поддерживались стабильными на протяжении всего 52-недельного периода дозирования. В конце 52-недельного периода средняя концентрация гистрелина в плазме составляла 0,13 ± 0,065 нг/мл.

Средняя скорость подкожного высвобождения лекарственного вещества из 41 имплантата составляла 56,7 ± 7,71 мкг/день в течение 52-недельного периода дозирования.

Относительная биодоступность имплантата гистрелина у пациентов с раком простаты и нормальной функцией почек и печени по сравнению с подкожным болюсом у здоровых добровольцев составляла 92%.

У детей с преждевременным половым развитием (n=47), получавших подкожный имплантат гистрелина, медианная максимальная концентрация гистрелина в плазме крови в течение периода исследования составляла 0,43 нг/мл, что соответствует ожидаемому поддержанию гонадотропинов на препубертатных уровнях. Фармакокинетических различий между пациентами, ранее получавшими лечение агонистами ЛГРГ, и теми, кто его не получал, не было.

Исследования взаимодействия лекарственного вещества с пищей не проводились.

Распределение

Кажущийся объём распределения (V_d) гистрелина после подкожного введения (500 мкг) у здоровых добровольцев составлял 58,4 ± 7,86 л.

Связь с белками плазмы: доля несвязанного гистрелина в плазме, измеренная in vitro, составляла 29,5% ± 8,9% (среднее ± SD).

Биотрансформация

Как синтетический пептид, гистрелин предположительно метаболизируется протеазами, распределёнными по всему организму. Это может привести к образованию нескольких пептидных фрагментов в результате гидролиза.

В исследовании метаболизма лекарственного вещества in vitro с использованием человеческих гепатоцитов был идентифицирован единственный метаболит гистрелина, образующийся в результате С-концевого дезалкилирования.

Элиминация

Исследования экскреции лекарственного вещества не проводились.

После подкожного введения у здоровых добровольцев период полувыведения (T_½) составлял 3,92 ± 1,01 часа (среднее ± SD).

Кажущийся клиренс (CL) у пациентов с раком простаты (n=17), получавших имплантат гистрелина, составлял 179 ± 37,8 мл/мин (среднее ± SD).

Концентрации гистрелина в плазме крови на 50% выше у пациентов с лёгким и тяжёлым нарушением функции почек по сравнению с пациентами без нарушения функции почек и печени. Это различие не считается клинически значимым.

Идиопатическое преждевременное половое развитие у девочек, эндометриоз, острая перемежающаяся порфирия у женщин, предменструальный синдром, лейомиома матки.

Паллиативное лечение распространённого рака простаты.

• Гиперчувствительность к гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ) или аналогам агонистов ГнРГ;
• отсутствие адекватных методов контрацепции;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гистрелина при беременности не проведено.

В неклинических исследованиях гистрелин показал тератогенное и фетотоксичное действия. Может вызывать нарушения развития и смерть плода и развитие осложнений у новорождённого.

В период лечения гистрелином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если гистрелин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения гистрелина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно выделяется ли гистрелин в человеческое молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

В исследованиях на животных выявлено снижение фертильности.

Влияние печёночной недостаточности на фармакокинетику гистрелина изучено недостаточно.

Лёгкое, умеренное или тяжёлое нарушение функции почек — клинически значимых различий в фармакокинетике не выявлено.

Концентрации гистрелина в плазме крови на 50% выше у пациентов с лёгким и тяжёлым нарушением функции почек. Это различие не считается клинически значимым — изменения в дозировании не требуются.

Дети, идиопатическое преждевременное половое развитие, подкожно: 10 мкг/кг 1 раз в сутки.

Взрослые.

Острая перемежающаяся порфирия

Подкожно: 5 мкг/сут.

В нос: 400—800 мкг/сут.

Эндометриоз, подкожно: 100 мкг/сут.

Лейомиома матки, подкожно: 20—50 мкг/сут или 4 мкг/кг/сут.

Паллиативное лечение распространённого рака простаты: имплантат вводится подкожно во внутреннюю часть плеча и обеспечивает непрерывное высвобождение гистрелина (50 мкг/сутки) в течение 12 месяцев гормональной терапии.

Определение частоты побочных эффектов

Очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Побочные действия при использовании у детей с преждевременным половым развитием

Общие и местные реакции

Очень часто — местные реакции в месте введения имплантата (дискомфорт, синяки, болезненность, боль, онемение, зуд, эритема, отёк, выпячивание имплантата).

Часто — пост-процедурная боль, раневая инфекция, болезненность молочных желёз, дисменорея, кровотечение из носа, эритема, ощущение холода, гинекомастия, головная боль, менорагия, мигрень, изменения настроения, доброкачественная опухоль гипофиза, зуд, увеличение массы тела, прогрессирование заболевания, гриппоподобное заболевание, метроррагия.

Ранняя фаза лечения

Транзиторное увеличение сывороточных концентраций половых стероидов (эстрадиола у девочек и тестостерона у обоих полов) в течение первой недели лечения.

Психиатрические и неврологические эффекты

Редко — агитация, раздражительность, нарушения сна, лёгкая возбудимость, большое увеличение энергии, опрометчивое поведение, внезапные или сильные чувства (нервозность, гнев, беспокойство, насилие, страх).

Очень редко — депрессия, агрессия, припадки (конвульсии).

Неврологические

Редко — судороги, спазмы мышц, потеря сознания, недержание мочи.

Очень редко — апноэ, острая бронхопневмония (одна пациентка умерла от острой бронхопневмонии и синдрома Драве).

Офтальмологические

Редко — размытое или двоякое зрение, изменение способности видеть цвета (особенно синий и жёлтый), шум в ушах, головокружение, боль в глазах, потеря слуха, тошнота и рвота, сильная головная боль (признаки интракраниальной гипертензии или идиопатической внутричерепной гипертензии — псевдоопухоли мозга).

Метаболические

Редко — увеличение уровня глюкозы в крови.

Сердечно-сосудистые

Редко — боль или дискомфорт в груди, затруднённая речь, боль или дискомфорт в руках, челюсти, спине или шее, потоотделение, затруднённое дыхание, рвота.

Побочные действия при использовании у мужчин с распространённым раком простаты

Наиболее частые побочные эффекты

Очень часто — приливы жара (горячие приливы) — 65,5 % пациентов, из них 2,3 % сообщили о тяжёлых приливах, 24,5 % о средней степени тяжести

Местные реакции в месте введения

Часто — боль, покраснение, синяки, болезненность, отёк, раневая инфекция

Редкие побочные эффекты

Редко — кровь в моче, снижение частоты или объёма мочи, повышенная жажда, потеря аппетита, боль в спине или боку, тошнота, отёк лица, пальцев или нижних конечностей, затруднённое дыхание, необычная усталость или слабость, рвота, увеличение массы тела.

Редко — синяки, спутанность сознания, запор, депрессия, затруднённость движения, сухость во рту, общее чувство дискомфорта или недомогания, металлический привкус, мышечная боль, скованность или слабость, ночные поты, боль в суставах, бледность кожи, жажда, необычная сонливость, тупость, усталость, слабость или чувство вялости.

Гистрелин может вызывать побочные реакции, такие как головная боль, головокружение, изменения настроения и утомляемость, которые потенциально способны снижать скорость психомоторных реакций.

На период подбора терапии и при появлении указанных симптомов следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и работе с механизмами.

Гистрелин может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Гистрелин относится к запрещённым WADA пептидным гормонам и их рилизинг-факторам.

Глоссарий

• АТХ

  L02AE05

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)