Глекапревир + Пибрентасвир

Комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах — глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита C.

Глекапревир

Глекапревир — ингибитор протеазы вируса гепатита C (ВГС) NS3/4A. которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита C полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов la, lb, 2a, 2b, Зa, 4a, 5a и 6a со значениями IC₅₀ от 3,5 до 11,3 нМ.

Пибрентасвир

Пибрентасвир — пангенотипный ингибитор белка NS5A вируса гепатита C, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.

Противовирусная активность

Значения ЕС₅₀ глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1.

Н/П — неприменимо.

Активность глекапревира in vitro также изучали в ходе биохимической оценки, которая показала относительно низкие значения IC₅₀ у различных генотипов.

Значения ЕС₅₀ глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в таблице 2.

Н/П — неприменимо.

Активность in vitro

Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.

Резистентность

В культуре клеток

Для репликонов был проведён фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A. выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.

Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1–4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3a, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.

Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1–6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3а замены в аминокислотах А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1a и 3a (включая A30K+Y93H в генотипе 3a) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов К30 и М31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению с активностью пибрентасвира в репликоне генотипа 3a.

Данные клинических исследований

Исследования у пациентов, ранее не получавших лечения, а также взрослых пациентов, получавших пегинферон (пегИФН), рибавирин (РБВ) и (или) софосбувир, с циррозом печени или без него

У 22 из приблизительно 2300 взрослых пациентов, принимавших комбинацию Глекапревир + Пибрентасвир в течение 8, 12 или 16 недель в рамках клинических регистрационных исследований II и III фазы, была зарегистрирована вирусологическая неудача (2 инфицированы генотипом 1,2 — генотипом 2, 18 — генотипом 3).

Из двух пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, у одного наблюдались возникшие в ходе лечения замены A156V в NS3 и Q30R/L31M/H58D в NS5A, а у второго — замена Q30R/H58D (в то время как замена Y93N наблюдалась на исходном уровне и после лечения) в NS5A.

У двух пациентов, инфицированных вирусом генотипа 2, не наблюдались замены в NS3 или NS5A, возникшие в ходе лечения (полиморфизм М31 в NS5A присутствовал до начала лечения и после лечения у обоих пациентов).

Среди 18 пациентов, инфицированных вирусом генотипа 3, получавших лечение комбинацией Глекапревир + Пибрентасвир в течение 8, 12 или 16 недель, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, у 11 пациентов наблюдались замены Y56H/N, Q80K7R, A156G или Q168L/R в белке NS3, возникшие в ходе лечения. Замены A166S или Q168R присутствовали до начала лечения и после лечения у 5 пациентов. Возникшие в ходе лечения замены M28G, A30G/K, L31F, Р58Т или Y93H в NS5A наблюдались у 16 пациентов, а у 13 пациентов на исходном уровне и после лечения имелись замены АЗОК (п = 9) или Y93H (п = 5).

Исследования с участием взрослых пациентов с компенсированным циррозом печени или без него, ранее получавших лечение ингибиторами протеазы NS3/4A или NS5A

У 10 из 113 пациентов, получавших комбинацию Глекапревир + Пибрентасвир в течение 12 или 16 недель в рамках исследования MAGELLAN-1, была зарегистрирована вирусологическая неудача.

Среди 10 пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, возникшие в ходе лечения замены V36A/M, R155K/T, A156G/T/V или D168A/T в NS3 наблюдались у 7 пациентов. У 5 из 10 пациентов были выявлены комбинации V36M, Y56H, R155K7T или D168A/E в NS3 на исходном уровне и после лечения. У всех пациентов, инфицированных генотипом 1, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, в NS5A наблюдалась одна или более аминокислотная замена L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K7L/R, L31M, делеция Р32, H58C/D или Y93H. Кроме того, у 7 пациентов на момент вирусологической неудачи наблюдались дополнительные замены M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D или Y93H в NS5A, возникшие в ходе лечения.

У 13 из 177 пациентов с хронической ВГС-инфекцией генотипа 1, которые имели опыт лечения ингибитором NS5A + софосбувир, получавших комбинацию Глекапревир + Пибрентасвир в исследовании В16-439 в течение 12 или 16 недель, выявлена вирусологическая неудача. Все вирусологические неудачи были связаны с инфекциями генотипа 1а: 9 из 13 пациентов, получавших комбинацию Глекапревир + Пибрентасвир в течение 12 недель, и 4 из 13 пациентов, получавших комбинацию Глекапревир + Пибрентасвир в течение 16 недель. Среди 13 вирусологических неудач, связанных с проводимым лечением замены NS3 были выявлены у 4 пациентов: A156V (n = 2) или R155W + A156G (n = 2); 3 из этих 4-х пациентов также имели мутации Q80K до лечения и на момент вирусологической неудачи. 12 из 13 пациентов с вирусологическими неудачами исходно имели один или несколько полиморфизмов NS5A, обнаруженных в сигнатурных положениях аминокислот (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q или Y93H/N), и у 10 из 13 развились дополнительные замены NS5A (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32dcl (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) на момент неэффективности лечения.

Влияние исходного полиморфизма аминокислот вируса гепатита С на терапевтический ответ

Был проведён сводный анализ данных для пациентов, ранее не получавших лечения, а также для пациентов, принимавших пегилированный интерферон, рибавирин и (или) софосбувир, получавших лечение комбинацией Глекапревир + Пибрентасвир в рамках клинических исследований II и III фазы, с целью изучения связи между исходным полиморфизмом и исходом лечения и описания замен, обнаруженных после вирусологической неудачи. Исходный полиморфизм по отношению к подтип-специфической эталонной последовательности в положениях аминокислот 155, 156 и 168 в NS3 и 24, 28, 30, 31, 58, 92 и 93 в NS5A оценивали при пороге чувствительности 15 % с помощью секвенирования нового поколения. Исходный полиморфизм в NS3 был обнаружен у 1,1% (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) и 2,9% (1/34) пациентов, инфицированных ВГС 1, 2, 3, 4, 5 и 6-го генотипа соответственно. Исходный полиморфизм в NS5A был обнаружен у 26,8% (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) и 54,1 % (20/37) пациентов, инфицированных вирусом гепатита С 1,2, 3, 4, 5 и 6-го генотипа соответственно.

Генотипы 1, 2, 4, 5 и 6: исходные полиморфизмы в 1, 2, 4, 5 и 6-м генотипе не оказывали влияния на исход лечения.

Генотип 3: у пациентов, которые получали препарат в рекомендованном режиме (n = 313), наличие исходных полиморфизмов в NS5A (включая Y93H) или NS3 не оказывало значимого влияния на исходы лечения. Все пациенты (15/15) с исходными мутациями Y93H и 77 % пациентов (17/22) с исходными мутациями АЗОК в NS5A достигли УВО12. Распространённость исходных мутаций АЗОК и Y93H составила 7,0 % и 4,8 % соответственно. Возможность оценки влияния исходных полиморфизмов в NS5A была ограничена у пациентов, ранее не получавших лечения с циррозом печени и пациентов, ранее получавших лечение, в связи с низкой распространённостью АЗОК (3,0 %, 4/132) или Y93H (3,8 %, 5/132).

Перекрёстная резистентность

Данные in vitro указывают на то, что при большинстве связанных с резистентностью замен в NS5A в позициях аминокислот 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93, обеспечивающих резистентность к омбитасвиру, даклатасвиру, ледипасвиру, элбасвиру или велпатасвиру, чувствительность к пибрентасвиру сохраняется. Некоторые комбинации замен NS5A в этих положениях демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. Глекапревир был полностью активен при связанных с резистентностью заменах в NS5A, в то время как пибрентасвир был полностью активен при связанных с резистентностью заменах в NS3. Глекапревир и пибрентасвир были полностью активны при заменах, связанных с резистентностью к нуклеотидным и ненуклеотидным ингибиторам NS5B.

Применение у пациентов пожилого возраста

В клинические исследования комбинации Глекапревир + Пибрентасвир были включены 328 пациентов в возрасте 65 лет и старше (13,8 % от общего числа пациентов). Частота достижения вирусологического ответа в группе пациентов в возрасте ≥65 лет была аналогична таковой у пациентов в возрасте <65 лет.

Фармакокинетические свойства компонентов комбинации Глекапревир + Пибрентасвир представлены в таблице 3.

^a Медиана Т_max у здоровых добровольцев после приёма однократной дозы глекапревира и пибрентасвира.

^b Среднее системное воздействие при приёме с пищей со средним и высоким содержанием жиров.

^c Приём однократной дозы [¹⁴C] глекапревира или [¹⁴C] пибрентасвира в исследованиях массового баланса.

^d Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26 % радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.

У пациентов с хроническим гепатитом C без цирроза, после 3 дней монотерапии либо только глекапревиром 300 мг в день (N = 6) или только пибрентасвиром 120 мг в день (N = 8), геометрическое среднее значения AUC₂₄ составило 13600 нг × ч/мл для глекапревира и 459 нг × ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределённость из-за нелинейности дозы и перекресного взаимодействия между глекапревиром и пибрентасвиром. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для комбинации Глекапревир + Пибрентасвир при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC24 для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг × ч/мл у пациентов без цирроза (N = 1804), и 10500 и 1530 нг × ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280), соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N = 230), популяционные оценки AUC_{24, ss} были аналогичны (разница в 10 %) для глекапревира и на 34 % ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C без цирроза.

Линейность / нелинейность

AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приёме 1200 мг один раз в день, наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем 200 мг один раз в день). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.

AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (120 мг один раз в день наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приёмом 30 мг один раз в день), но установленная линейная фармакокинетика в дозах >120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.

Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром составляет в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.

Особые группы пациентов

Раса/этническая принадлежность

Не требуется коррекция дозы комбинации Глекапревир + Пибрентасвир в зависимости от расы или этнической принадлежности.

Пол/масса тела

Не требуется коррекция дозы комбинации Глекапревир + Пибрентасвир в зависимости от пола или массы тела.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы комбинации Глекапревир + Пибрентасвир не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ ВГС-инфицированных пациентов в возрасте от 18 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.

Пациенты с нарушением почечной функции

Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более, чем на 56 % у пациентов без ВГС с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница <18 %). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86 % выше, а пибрентасвира на 54 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

В целом, изменения воздействия комбинации Глекапревир + Пибрентасвир у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него, не были клинически значимыми.

Пациенты с печёночной недостаточностью

При приёме рекомендованнной дозы значение AUC глекапревира у пациентов с печёночной недостаточностью класса A по шкале Чайлд-Пью было на 33 % выше, класса B — на 100 % выше, а класса C — в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печёночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26 % выше у пациентов с печёночной недостаточностью класса B и на 114 % — класса C. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приёма комбинации Глекапревир + Пибрентасвир пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени, воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира — аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом C с циррозом или без цирроза неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Были проведены исследования взаимодействия комбинации Глекапревир + Пибрентасвир с другими лекарственными средствами, которые могут вступать во взаимодействия с комбинацией Глекапревир + Пибрентасвир и препаратами, которые часто применяются в исследованиях фармакокинетического взаимодействия. В таблицах ниже показаны фармакокинетические эффекты при взаимодействии комбинации Глекапревир + Пибрентасвир с другими лекарственными препаратами, которые показали потенциальные клинически значимые изменения.

= без изменений (соотношение центральных значений от 0,80 до 1,25)

^d Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 часа после приёма последней дозы рифампицина.

^e У пациентов после трансплантации печени, инфицированных ВГС, которые получали лечение циклоспорином в дозе 100 мг или менее в день, экспозиция глекапревира была в 2,4 раза выше по сравнению с пациентами, которые не принимали циклоспорин.

^f Было отмечено влияние атазанавира и ритонавира на концентрацию глекапревира и пибрентасвира после приёма первой дозы глекапревира и пибрентасвира.

↔ = без изменений (соотношение центральных значений от 0,80 до 1,25)

Хронический гепатит C.

• Гиперчувствительность к компонентам комбинации;
• тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по шкале Чайлд-Пью;
• совместное применение со следующими препаратами: атазанавир. аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препараты, содержащие эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного Hypericum perjoratum, фенобарбитал, фенитоин, примидон;
• дефицит лактазы, недостаточность лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

Препарат не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день).

Препарат следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.

Беременность

Данные о применении глекапрсвира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности. Исследования глекапрсвира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапрсвира. что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат не рекомендуется применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапрсвира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорождённых и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом или воздержаться от неё, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Исследования влияния глекапрсвира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапрсвира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приёма рекомендованных доз препаратов.

Для приёма внутрь.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, диарея.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто — утомляемость; часто — астения.

Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1 200 мг один раз в день в течение 7 дней для глекапрсвира и 600 мг один раз в день в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70-ти здоровых добровольцев после приёма нескольких доз глекапрсвира (700 мг или 800 мг) 1 раз в день в течение >7 дней. В случае передозировки, необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения. Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапрсвира и пибрентасвира.

Реактивация вирусного гепатита B

Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита B, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ. поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций.

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов, перенёсших трансплантацию печени, не оценивались. Лечение препаратом в соответствии с рекомендованным способом применения и дозами (должно основываться на оценке потенциальной пользы и рисков для каждого конкретного пациента.

Нарушение функции печени

Препарат не рекомендуется назначать пациентам с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты, которые не ответили на предшествующую схему терапии, включающую ингибиторы NS5A и/или NS3/4A

Была изучена вероятность развития устойчивости к глекапревиру/пибрентасвиру у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, и ограниченного количества пациентов, инфицированных вирусом генотипа 4, не ответивших на предшествующую схему терапии. Как и ожидалось, риск неудачи терапии был выше у пациентов с предшествующей терапией включающей оба класса препаратов (ингибиторы NS5A и NS3/4A). Методика для прогнозирования неудачи терапии на основе исходных данных об устойчивости к терапии не определена. Развитие устойчивости к обоим классам препаратов было основной находкой у пациентов, не ответивших на терапию глекапревиром/пибрентасвиром. Данные о повторном лечении пациентов, инфицированных вирусом генотипов 2, 3, 5 и 6, отсутствуют. Применение препарата не рекомендуется для повторного лечения пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами NS3/4A и/или NS5A.

Не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

• АТХ

  J05AP57

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ) в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)