Глибенкламид + Метформин

Комбинированный гипогликемический препарат для перорального применения (производное сульфонилмочевины II поколения — глибенкламид и бигуанид — метформин).

Глибенкламид

Гипогликемическое средство, производное сульфонилмочевины II поколения. Стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, усиливает инкрецию инсулина. Эффект стимуляции секреции инсулина напрямую зависит от принятой дозы глибенкламида и проявляется как в условиях гипергликемии, так и при нормогликемии или гипогликемии. Активность проявляется преимущественно при сохранённой инсулин-синтетической функции поджелудочной железы. Повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тормозит липолиз в жировой ткани (внепанкреатические эффекты). Действует главным образом во время второй стадии секреции инсулина. Увеличивает утилизацию глюкозы в печени и мышцах, стимулирует образование в них гликогена (уменьшает выход глюкозы из печени). Оказывает гиполипидемическое, антидиуретическое действие, понижает тромбогенные свойства крови, предупреждает развитие аритмий. Глибенкламид обладает самым высоким сродством к рецепторам сульфонилмочевины на бета-клетках и наиболее выраженным сахароснижающим эффектом среди препаратов сульфонилмочевины.

Гипогликемический эффект развивается через 2 часа, достигает максимума через 7–8 часов и длится 12 часов. Препарат обеспечивает плавное нарастание концентрации инсулина и плавное снижение глюкозы в плазме, что уменьшает риск возникновения гипогликемических состояний.

Метформин

Препарат из группы бигуанидов (диметилбигуанид). Механизм действия метформина связан с его способностью подавлять глюконеогенез, а также образование свободных жирных кислот и окисление жиров. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Не влияет на количество инсулина в крови, но изменяет его фармакодинамику за счёт снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину. Стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную ёмкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Снижает уровень триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП. Метформин улучшает фибринолитические свойства крови за счёт подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

Метформин и глибенкламид, содержащиеся в одной таблетке, имеют ту же биодоступность, что и в составе таблеток, содержащих метформин или глибенкламид изолированно. На биодоступность метформина в сочетании с глибенкламидом не влияет приём пищи, так же, как и на биодоступность глибенкламида. Однако скорость абсорбции глибенкламида возрастает при приёме пищи.

Глибенкламид

При приёме внутрь абсорбция глибенкламида из желудочно-кишечного тракта составляет 48–84 %. Максимальная плазменная концентрация после однократного приёма достигается через 1–2 часа. Связывается с белками плазмы на 99 %. Объём распределения 9–10 л. Биодоступность глибенкламида составляет 100 %, что позволяет принимать препарат практически перед едой. Практически не проникает через плацентарный барьер. Почти полностью метаболизируется в печени с образованием двух неактивных метаболитов, один из которых выводится почками, а другой — с желчью через желудочно-кишечный тракт. Период полувыведения составляет 4–11 часов.

У пациентов с нарушением функции печени выведение глибенкламида замедлено. У пациентов с почечной недостаточностью — возрастает выведение метаболитов с желчью. При клиренсе креатинина ≥30 мл/мин выведение глибенкламида остаётся без изменений, при тяжёлой почечной недостаточности возможна кумуляция глибенкламида в организме.

Метформин

После приёма внутрь метформин медленно и не полностью абсорбируется из пищеварительного тракта. Максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 2,5 часа. При однократной дозе 500 мг абсолютная биодоступность составляет 50–60 %. При одновременном приёме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Метформин быстро распределяется в ткани организма. Практически не связывается с белками плазмы. Накапливается в слюнных железах, печени и почках.

Выводится почками в неизменённом виде. Период полувыведения из плазмы составляет 2–6 часов.

При нарушениях функции почек возможна кумуляция метформина.

Сахарный диабет типа 2 у взрослых при неэффективности диетотерапии, физических упражнений и предшествующей монотерапии метформином или производными сульфонилмочевины; замещение предшествующей терапии двумя препаратами (метформином и производным сульфонилмочевины) у больных со стабильным и хорошо контролируемым уровнем гликемии.

• Повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду или другим производным сульфонилмочевины;
• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз;
• диабетическая прекома;
• диабетическая кома;
• почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);
• острые состояния, которые могут приводить к изменению функции почек: дегидратация, тяжёлая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств;
• острые или хронические заболевания, которые сопровождаются гипоксией тканей: сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесённый инфаркт миокарда; печёночная недостаточность;
• порфирия;
• одновременное применение миконазола;
• инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства, травмы, обширные ожоги и другие состояния, требующие проведения инсулинотерапии;
• хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
• лактоацидоз (в том числе в анамнезе);
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1 000 ккал/сут);
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• возраст старше 60 лет, при выполнении тяжёлой физической работы (повышение риска развития лактоацидоза).
• возраст до 18 лет.

• Лихорадочный синдром;
• заболевания щитовидной железы (с нарушением функции);
• гипофункция передней доли гипофиза или коры надпочечников;
• алкоголизм;
• надпочечниковая недостаточность;
• церебральный атеросклероз;
• деменция;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• пожилой возраст (из-за опасности развития гипогликемии).

Применение при беременности

Применение препарата в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста, схемы терапии, степени тяжести диабета, уровня гликемии и лекарственной формы.

Каждые 2 или более недель после начала лечения дозу препарата корректируют в зависимости от уровня гликемии.

Внутрь, во время еды, в начальной дозе по 2,5 мг глибенкламида и 500 мг метформина (1 таблетка) 2 раза в сутки. Возможно повышение или снижение дозы (в зависимости от уровня глюкозы в крови).

Классификация ВОЗ частоты развития побочных реакций: очень часто — ≥1/10; часто — от ≥1/100 до <1/10; нечасто — от ≥1/1 000 до <1/100; редко — от ≥1/10 000 до <1/1 000; очень редко — <1/10 000.

Классификация нежелательных побочных реакций в соответствии с поражением органов и систем органов (медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности MedDRA).

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко — лейкопения и тромбоцитопения; очень редко — агранулоцитоз, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга и панцитопения.

Данные нежелательные явления исчезают после отмены препарата.

Со стороны иммунной системы

Очень редко — анафилактический шок.

Могут встречаться реакции перекрестной гиперчувствительности к сульфонамидам и их производным.

Со стороны обмена веществ и питания

Гипогликемия; редко — приступы порфирии (печёночной или кожной); очень редко — лактоацидоз.

Снижение всасывания витамина B₁₂, сопровождавшееся снижением его концентрации в сыворотке крови при длительном применении метформина.

При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии. Дисульфирамоподобная реакция при употреблении этанола.

Со стороны нервной системы

Часто — нарушение вкуса (металлический привкус во рту).

Со стороны органа зрения

В начале лечения может возникнуть временное нарушение зрения из-за снижения содержания глюкозы в крови.

Со стороны органов пищеварения

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. Данные симптомы чаще встречаются в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно.

Нечасто — ощущение тяжести и переполнения в желудке, отрыжка.

Для профилактики развития указанных симптомов рекомендуется принимать препарат в 2 или 3 приёма; медленное повышение дозы также улучшает переносимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — нарушение показателей функции печени или гепатит, требующие прекращения лечения.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко — кожные реакции, такие как зуд, крапивница, макулопапулёзная сыпь; очень редко — фотосенсибилизация, кожный или висцеральный аллергический васкулит, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — умеренное увеличение концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко — гипонатриемия.

Симптомы

При передозировке возможно развитие гипогликемии из-за наличия производного сульфонилмочевины в составе комбинации глибенкламида и метформина.

Лечение

Лёгкие и умеренные симптомы гипогликемии без потери сознания и неврологических проявлений могут быть скорректированы немедленным потреблением сахара. Необходимо выполнить корректировку дозы и/или изменить режим питания. Возникновение тяжёлых гипогликемических реакций у больных сахарным диабетом, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими расстройствами, требует оказания неотложной медицинской помощи. Необходимо внутривенное введение раствора декстрозы сразу после установления диагноза или возникновения подозрения на гипогликемию, до госпитализации пациента. После восстановления сознания необходимо принять пищу, богатую легкоусвояемыми углеводами (во избежание повторного развития гипогликемии).

Клиренс глибенкламида в плазме крови может увеличиваться у пациентов с заболеваниями печени. Поскольку глибенкламид активно связывается с белками крови, то комбинация глибенкламида и метформина не выводится при диализе.

Передозировка или наличие сопряжённых факторов риска могут спровоцировать развитие лактоацидоза, так как в состав препарата входит метформин.

Лактоацидоз является состоянием, требующим неотложной медицинской помощи; лечение лактоацидоза должно проводиться в стационаре. Наиболее эффективным методом лечения, позволяющим выводить лактат и метформин, является гемодиализ.

Гипогликемическое действие препарата усиливается при, одновременном приёме производных кумарина (варфарина, синкумара), бета-адреноблокаторов, цимитидина, окситетрациклина, аллопуринола, ингибиторов моноаминооксидазы, сульфаниламидов, фенилбутазона и его производных, хлорамфеникола, пробенецида и салицилатов, циклофосамида, сульфонамида, пергексилина, фенирамидола, миконазола в пероральных формах, сульфинпиразона и алкоголя.

Адреналин, глюкокортикостероиды, пероральные контрацептивы, препараты гормонов щитовидной железы, тиазидные мочегонные средства и барбитураты уменьшают гипогликемическое действие препарата.

При одновременном применении возможно усиление эффекта противосвертывающих средств.

Одновременный приём с цимитидином может усилить риск развития лактоацидоза.

Применение β-адреноблокаторов может маскировать симптомы гипогликемии (за исключением потливости).

Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов (для внутрисосудистого введения) может приводить к развитию нарушения функции почек и кумуляции метформина, что повышает риск развития лактоацидоза.

На фоне лечения препаратом необходимо регулярно контролировать уровень гликемии натощак и после еды.

Лактоацидоз

Лактоацидоз является крайне редким, но серьёзным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза у пациентов, получавших метформин, возникали в основном у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряжённые факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, продолжительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, печёночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией.

Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков таких, как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами, болью в животе и сильным недомоганием. В тяжёлых случаях может отмечаться ацидотическая одышка, гипоксия, гипотермия и кома.

Диагностическими лабораторными — показателями являются: низкий показатель pH-крови, концентрация лактата в плазме выше 5 ммоль/л, повышенный анионный интервал и соотношение лактат/пируват.

Гипогликемия

Так как препарат содержит глибенкламид, то приём препарата сопровождается риском возникновения, гипогликемии у пациента. Постепенное титрование дозы, после начала лечения может предотвратить возникновение гипогликемии. Данное лечение может быть назначено только пациенту, придерживающемуся режима регулярного приёма пищи (включая завтрак). Важно, чтобы потребление углеводов было регулярным, так как риск развития гипогликемии увеличивается при позднем приёме пищи, недостаточном или несбалансированном потребление углеводов. Развитие гипогликемии наиболее вероятно при гипокалорийной диете, после интенсивной или продолжительной физической нагрузки, при употреблении алкоголя или при приёме комбинации гипогликемических средств.

Из-за компенсаторных реакций, вызванных гипогликемией, может возникать потливость, страх, тахикардия, гипертензия, сердцебиение, стенокардия и аритмия. Последние симптомы могут отсутствовать, если гипогликемия развивается медленно, в случае вегетативной нейропатии или при одновременном приёме β-адреноблокаторов, клонидина, резерпина, гуанетидина или симпатомиметиков.

Другими симптомами гипогликемии у больных сахарным диабетом могут являться головная боль, голод, тошнота, рвота, выраженная усталость, расстройства сна, возбуждённое состояние, агрессия, нарушение концентрации внимания и психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, нарушение зрения, дрожь, паралич и парестезия, головокружение, делирий, судороги, сомноленция, бессознательное состояние, поверхностное дыхание и брадикардия.

Осторожное назначение препарата, подбор дозы и надлежащие инструкции для пациента являются важными для снижения риска развития гипогликемии. Если у пациента повторяются приступы гипогликемии, которые являются либо тяжёлыми, либо связанными с незнанием симптомов, следует рассмотреть возможность лечения другими гипогликемическими средствами.

Факторы, способствующие развитию гипогликемии:

• Одновременное употребление алкоголя, особенно при голодании,
• Отказ или (особенно касается пожилых пациентов) неспособность пациента взаимодействовать с врачом и следовать рекомендациям, изложенным в инструкции по применению,
• Плохое питание, нерегулярный приём пищи, голодание или изменения в диете,
• Дисбаланс между физической нагрузкой и приёмом углеводов,
• Почечная недостаточность,
• Тяжёлая печёночная недостаточность,
• Передозировка препарата,
• Отдельные эндокринные нарушения: недостаточность функции щитовидной железы, гипофиза и надпочечников,
• Одновременный приём отдельных лекарственных препаратов.

Почечная и печёночная недостаточность

Фармакокинетика и/или фармакодинамика может меняться у пациентов с печёночной недостаточностью или тяжёлой почечной недостаточностью. Возникающая у таких пациентов гипогликемия может быть продолжительной, в этом случае должно быть начато соответствующее лечение.

Нестабильность содержания глюкозы в крови

В случае хирургического вмешательства или другой причины декомпенсации диабета, рекомендуется предусмотреть временный переход на инсулинотерапию. Симптомами гипергликемии являются учащённое мочеиспускание, выраженная жажда, сухость кожи.

За 48 часов до планового хирургического вмешательства или внутривенного введения йодсодержащего рентгеноконтрастного средства приём препарата следует прекратить. Лечение рекомендуется возобновить через 48 часов, и только после того, как функция почек была оценена и признана нормальной.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения, и регулярно в последующем, необходимо определять клиренс креатинина и/или содержание креатинина в сыворотке крови: не реже одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2–4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с клиренсом креатинина на верхней границе нормы.

Рекомендуется соблюдать особую осторожность в случаях, когда функция почек может быть нарушена, например, у пожилых пациентов, или в случае начала антигипертензивной терапии, приёма диуретиков или нестероидных противовоспалительных препаратов.

Другие меры предосторожности

Пациент должен сообщить врачу о появлении бронхолёгочной инфекции или инфекционного заболевания мочеполовых органов.

В период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  A10BD02

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие средства комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)