Гликопиррония бромид

Гликопиррония бромид (гликопирролат) обладает бронходилатирующим и м-холинолитическим действием.

Гликопиррония бромид — бронходилатирующее средство, м-холиноблокатор. Бронходилатирующий эффект основан на блокировании действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей.

Гликопиррония бромид, являясь м-холиноблокатором, обладает высоким сродством к м-холинорецепторам подтипа M_1–3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении M₁ и М₃ подтипа рецепторов, по сравнению с М₂ подтипом рецепторов.

Продолжительность действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации гликопиррония бромида в лёгких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения препарата после ингаляционного применения, по сравнению с внутривенным введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких существенно улучшается лёгочная функция (оценка проводилось с помощью изменения ОФВ₁): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 минут после ингаляции, со значимым повышением ОФВ₁ от исходных показателей в пределах 0,091 л до 0,094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 часов.

По данным клинических исследований отсутствуют свидетельства развития тахифилаксии к бронходилатирующему эффекту препарата на фоне регулярного применения вплоть до 52 недель.

Не наблюдалось изменений частоты сердечных сокращений и продолжительности интервала QTc на фоне применения гликопиррония бромида в дозе 200 мкг у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Абсорбция

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает максимальной плазменной концентрации (C_max) через 5 минут. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения около 40 %. Приблизительно 90 % системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в лёгких и 10 % — на абсорбцию в пищеварительном тракте. Абсолютная биодоступность после перорального применения гликопиррония бромида оценивается в 5 %. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в день) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. Максимальная концентрация гликопиррония бромида в плазме крови в равновесном состоянии (ингаляция 50 мкг 1 раз в день) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приёмом следующей дозы равны 166 и 8 пг/мл соответственно. Экскреция с мочой в равновесном состоянии по сравнению с первым введением позволяет предположить, что системная кумуляция не зависит от дозы в диапазоне доз 25–200 мкг.

Распределение

После внутривенного введения гликопиррония бромида объём распределения в равновесном состоянии составил 83 л и объём распределения в терминальной фазе — 376 л. Кажущийся объём распределения в терминальной фазе после ингаляции составил 7 310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38–41 % при концентрации 1–10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем таковые в равновесном состоянии, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз в день.

Метаболизм

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизм действующего вещества в лёгких и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4 % от C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») гликопиррония бромида) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из желудочно-кишечного тракта (после ингаляции) фракции действующего вещества путём пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень. После ингаляции или внутривенного введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5 % введённой дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3 % от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не принимал значимое участие в ингибировании изоферментов СYP1А2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, СYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортёров MDR1, MRP2 или MXR и транспортёров ОАТР1B1, ОАТР1В3, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили значимую индукцию гликопиррония бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома P450, а также в отношении UGT1A1 и транспортёров MDR1 и MRP2.

Выведение

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60–70 % от общего плазменного клиренса, 30–40 % выводится другими путями — с желчью или за счёт метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз в день здоровым добровольцам и пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких средний почечный клиренс находился в пределах 17,4–24,4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20 % от принятой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляционного пути введения (33–57 часов), чем после внутривенного введения (6,2 часа) и перорального применения (2,8 часа). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в лёгких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и через 24 часа после ингаляции. У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счёт

экскреции почками. Предполагается, что ухудшение печёночного метаболизма гликопиррония бромида не приведёт к клинически значимому повышению системной экспозиции.

Пациенты с нарушением функции почек

Системная экспозиция гликопиррония бромида зависит от состояния функции почек. Умеренное повышение общей системной экспозиции (AUC) до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или терминальной стадией заболевания почек. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких и нарушением функции почек лёгкой и средней степени фильтрации СКФ >30 мл/мин/1,73 м²) препарат может применяться в рекомендуемых дозах.

Поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких.

• Повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду;
• одновременный приём с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие м-холиноблокаторы;
• возраст до 18 лет.

• Закрытоугольная глаукома;
• заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи;
• тяжёлая почечная недостаточность (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (препарат должен применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск);
• нестабильная ишемическая болезнь сердца;
• инфаркт миокарда в анамнезе;
• нарушения сердечного ритма;
• удлинение интервала QTc (Q–T скорректированный >0,44 с).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гликопиррония бромида при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Доклинические исследования показали отсутствие у препарата тератогенного эффекта после ингаляционного применения.

Применение при беременности возможно по назначению врача, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения гликопиррония бромида в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли гликопиррония бромид в грудное молоко.

Допустимо применять только в случае если выгода перевешивает потенциальный риск развития побочных явлений у грудного ребёнка.

Фертильность

Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что гликопиррония бромид может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Препарат только для ингаляционного применения в соответствующей лекарственной форме.

Рекомендуемая доза — 50 мкг 1 раз в сутки.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — назофарингит; нечасто — ринит, цистит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — гипергликемия.

Нарушения психики

Часто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — гипестезия.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто — фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — застойные явления в придаточных пазухах носа, продуктивный кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто — сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит; нечасто — диспепсия, кариес зубов.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто — боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в области грудной клетки.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — дизурия, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто — усталость, астения.

Данные по передозировке гликопиррония бромидом не описаны.

Возможно усиление побочных эффектов. Лечение — симптоматическое.

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор транспортёров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, увеличивал AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») гликопиррония бромида на 22 % и снижал почечный клиренс на 23 %. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортёров катионов.

Одновременное применение гликопиррония бромида в виде ингаляций и ингаляционного индакатерола, агониста бета₂-адренорецепторов, не влияет на фармакокинетику обоих лекарственных средств.

Исследования in vitro показали, что гликопиррония бромид, вероятно, не влияет на метаболизм других лекарственных средств. Ингибирование или индукция метаболизма глнкопиррония бромида не приводит к значимым изменениям системной экспозиции препарата.

Гликопиррония бромид не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

В общей популяции хронической обструктивной болезни лёгких существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, поэтому при необходимости применения у пациентов в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза хронической обструктивной болезни лёгких.

Препарат не оказывает отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

• АТХ

  A03AB02, R03BB06

• Фармакологическая группа

  м-Холинолитики

• Коды МКБ 10

  J42 Хронический бронхит неуточнённый

  J43 Эмфизема

  J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)