Гликопиррония бромид + Формотерол

Кобинация содержит два бронходилататора: гликопирроний, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (антихолинергик), и формотерол, агонист β₂-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия.

Гликопирроний обладает схожим сродством к подтипам М1-М5 мускариновых рецепторов. В дыхательных путях его фармакологическое действие обусловлено ингибированием М3-рецепторов гладкой мускулатуры, что приводит к бронходилатации. Формотерол вызывает расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие повышения уровня циклического аденозинмонофосфата за счёт активации аденилатциклазы. Комбинация этих веществ с различными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с применением отдельных компонентов.

Вследствие различной плотности мускариновых и β₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях, антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты β₂-адренорецепторов — периферических дыхательных путей; таким образом, применение комбинированной терапии может усиливать благоприятное воздействие на функцию лёгких.

В трёх клинических исследованиях III фазы препарат обеспечил улучшение функции лёгких (оцениваемую по утреннему минимальному объёму форсированного выдоха за 1 секунду (OOB₁) до приёма препарата) по сравнению с плацебо, с началом действия через 5 минут после приёма первой дозы в первый день (улучшение по сравнению с плацебо на 187 мл, 186 мл и 179 мл в исследованиях PINNACLE 1, PINNACLE 2 и PINNACLE 4, соответственно (р<0,001)).

Электрофизиология сердца

В исследовании по оценке влияния на интервал QT, с плацебо и активным контролем (моксифлоксацин), с участием 69 здоровых добровольцев не было продемонстрировано клинически значимого влияния на интервал QT при применении порогового значения 10 мс. Наибольшее среднее различие (90 % верхний доверительный предел) с плацебо по исходному и индивидуально скорректированному значениям QT составило 3,1 (4,7) мс при применении комбинации Гликопиррония бромид + Формотерол (14,4/10 мкг) и 7,6 (9,2) мс при применении гликопиррония/формотерола в дозе, превышающей рекомендуемую дозу гликопиррония в восемь раз и рекомендуемую дозу формотерола в четыре раза.

Клиническая эффективность

Программа клинической разработки комбинации Гликопиррония бромид + Формотерол включала три 24-недельных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых опорных исследования у 5433 пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) от умеренной до очень тяжёлой степени (PINNACLE 1, PINNACLE 2 и PINNACLE 4).

Влияние на функцию лёгких

В исследованиях PINNACLE 1, PINNACLE 2 и PINNACLE 4 комбинация Гликопиррония бромид + Формотерол обеспечивал статистически значимое улучшение минимального ОФВ1 в течение 24 недель по сравнению с плацебо (на 158 мл, 129 мл и 155 мл, соответственно), гликопирронием (на 60 мл, 55 мл и 55 мл, соответственно) и формотерола фумаратом (на 64 мл, 57 мл и 72 мл, соответственно) (р<0.0001). Ослабления бронхорасширяющего действия с течением времени не отмечено. Комбинация Гликопиррония бромид + Формотерол также обеспечивал улучшение пикового ОФВ₁ через 2 часа после приёма препарата в течение 24 недель по сравнению с плацебо (на 288 мл, 278 мл и 293 мл, соответственно), гликопирронием (на 123 мл, 129 мл и 141 мл, соответственно) и формотерола фумаратом (на 81 мл, 76 мл и 97 мл, соответственно).

Улучшение минимального ОФВ₁ отмечалось независимо от возраста, пола, степени ограничения воздушного потока, симптомов на исходном уровне, статуса курения или применения ингаляционных глюкокортикостероидов.

Исходы в отношении симптомов

Одышка

В исследованиях PINNACLE 1 и PINNACLE 2 комбинация Гликопиррония бромид + Формотерол обеспечивала статистически значимое улучшение в отношении одышки, о чём свидетельствовала оценка транзиторного индекса одышки на основании компьютеризированной версии для самостоятельного заполнения (SAC TDI) в течение 24 недель по сравнению с плацебо (на 0,47 и 0,33 единиц, соответственно) и улучшение по сравнению с гликопирронием (на 0,27 и 0,21 единиц, соответственно). Улучшение по сравнению с формотеролом (на 0,28 единиц) отмечалось в исследовании PINNACLE 2. В исследовании PINNACLE 4 комбинация Гликопиррония бромид + Формотерол обеспечивала статистически значимое улучшение в отношении одышки, о чем свидетельствовала оценка транзиторного индекса одышки (TDI) в течение 24 недель по сравнению с плацебо (на 0.80 единиц) и гликопирронием (на 0,33 единиц).

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья

В исследованиях PINNACLE 1 и PINNACLE 2 комбинация Гликопиррония бромид + Формотерол обеспечивала улучшение качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, продемонстрированное снижением общего балла по шкале Респираторного опросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ) в течение 24 недель по сравнению с плацебо (на -2,39 и -1,66 единиц, соответственно) и гликопирронием (на -1,90 и -1,28 единиц, соответственно). В исследованиях PINNACLE 1 и PINNACLE 2 отмечено улучшение также по сравнению с формотеролом. В исследовании PINNACLE 4 комбинация Гликопиррония бромид + Формотерол обеспечивала статистически значимое улучшение качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, о чем свидетельствовало снижение общего балла по SGRQ в течение 24 недель по сравнению с плацебо (на -3,50 единицы, р<0,0001) и гликопирронием (на -1,62 единиц, р = 0,0165).

Обострения ХОБЛ

Отдельные исследования не были специально разработаны для оценки влияния терапии на обострения ХОБЛ и пациенты исключались из исследований при развитии тяжёлого обострения или более 2 обострений средней тяжести.

Применение препаратов экстренной терапии

Препарат снижал потребность в препарате экстренной терапии в течение 24 недель в сравнении с плацебо, гликопирронием и формотерола фумаратом.

Параметры фармакокинетики гликопиррония и формотерола при их ингаляционном применении в комбинации были схожи с наблюдаемыми при применении отдельных компонентов. Исходя из этого фармакокинетические свойства каждого действующего вещества будут представлены отдельно.

Абсорбция

После ингаляции комбинации Гликопиррония бромид + Формотерол у пациентов с ХОБЛ максимальная концентрация (С_max) гликопиррония достигалась в течение приблизительно 5 минут, а С_max формотерола — в течение 20–60 минут. Равновесная концентрация достигается в течение 2–3 дней повторного применения препарата Бевеспи Аэросфера, и степень экспозиции гликопиррония и формотерола примерно в 2,3 и 1,5 раза выше, соответственно, чем после приёма первой дозы.

Исследование распределения в лёгких препарата у здоровых добровольцев показало, что в среднем 38 % номинальной дозы распределяется в лёгких. Отмечено центральное и периферическое распределение.

Распределение

Гликопирроний

Расчётные значения Vc/F (объём распределения в центральном компартменте) и Vp1/F (объём распределения в периферическом компартменте) гликопиррония составляют 741 л и 2990 л, соответственно, на основании анализа популяционной фармакокинетики. В диапазоне концентраций 2-500 нмоль/л связывание гликопиррония с белками плазмы составляло от 43 % до 54 %.

Формотерол

Расчётные значения Vc/F и Vpl/F формотерола составляют 1030 л и 647 л, соответственно, на основании анализа популяционной фармакокинетики. В диапазоне концентраций 10–500 нмоль/л связывание формотерола с белками плазмы составляло от 46 % до 58 %.

Биотрансформация

Гликопирроний

Согласно данным в литературе и результатам in vitro исследования на гепатоцитах человека, метаболизм играет незначительную роль в общей элиминации гликопиррония. Установлено, что CYP2D6 является основным изоферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.

Исследования in vitro показали, что гликопирроний не ингибирует ни один из подтипов изоферментов цитохрома Р450 и не индуцирует изоферменты CYP1A2, 2В6 или ЗА4.

Формотерол

Основными путями метаболизма формотерола являются прямая глюкуронизация и О-деметилирование с последующей конъюгацией до неактивных метаболитов. Вторичные пути метаболизма включают деформилирование и конъюгацию с сульфатами.

Установлено, что основными изоферментами, отвечающими за О-деметилирование, являются CYP2D6 и CYP2C.

Исследования in vitro показали, что формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома CYP450.

Выведение

После внутривенного введения 0,2 мг меченого радиоактивным изотопом гликопиррония 85 % дозы выводилось с мочой в течение 48 часов после введения, небольшое количество радиоактивности также выводилось с желчью. Терминальный период полувыведения гликопиррония после ингаляции, установленный в анализе популяционной фармакокинетики, составлял 15 часов.

Выведение формотерола изучалось у шести здоровых добровольцев после одновременного перорального и внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом формотерола. В этом исследовании 62 % меченого радиоактивным изотопом формотерола выводилось с мочой, а 24 % — с фекалиями. Терминальный период полувыведения формотерола после ингаляции, установленный в анализе популяционной фармакокинетики, составлял 13 часов.

Линейность/нелинейность

После пероральной ингаляции наблюдалась линейная фармакокинетика гликопиррония (диапазон доз: от 14,4 до 115,2 мкг) и формотерола (диапазон доз: от 2,4 до 19,2 мкг).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

На основании имеющихся данных не требуется корректировать дозу препарата Бевеспи Аэросфера у пожилых пациентов.

Нарушение функции почек

Исследования по оценке влияния нарушения функции почек на фармакокинетику гликопиррония и формотерола не проводились. В ходе анализа популяционной фармакокинетики оценивали влияние нарушения функции почек на экспозицию гликопиррония и формотерола в течение 12 недель. Расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) варьировала от 30 до 196 мл/мин, что соответствует нарушению функции почек средней степени и отсутствию нарушения функции почек. Системная экспозиция (AUC_0–12) гликопиррония у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек средней или тяжёлой степени (рСКФ 30–45 мл/мин) примерно на 30 % выше, чем у пациентов с ХОБЛ и нормальной функцией почек (рСКФ >90 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ с сопутствующими низкой массой тела и нарушением функции почек средней или тяжёлой степени системная экспозиция гликопиррония может увеличиваться приблизительно в два раза. Не отмечено влияния функции почек на экспозицию формотерола.

Нарушение функции печени

Исследования фармакокинетики комбинации Гликопиррония бромид + Формотерол у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Однако, поскольку формотерол, главным образом, выводится посредством печёночного метаболизма, можно ожидать повышения экспозиции у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени. Гликопирроний выводится из системного кровотока в основном почками, поэтому не ожидается, что нарушение функции печени приведёт к небезопасной системной экспозиции.

Другие особые популяции

Анализ популяционной фармакокинетики гликопиррония проводили на основе данных, полученных у 311 пациентов с ХОБЛ. Фармакокинетику гликопиррония наилучшим образом характеризует модель распределения в двух компартментах с абсорбцией первого порядка и линейным выведением. Типичный клиренс (CL/F) гликопиррония составлял 124 л/ч.

Анализ популяционной фармакокинетики формотерола проводили на основе данных, полученных у 437 пациентов с ХОБЛ. Фармакокинетику формотерола наилучшим образом характеризует модель распределения в двух компартментах с постоянной скоростью абсорбции первого порядка и линейным выведением. Типичный клиренс (CL/F) формотерола составлял 99 л/ч.

Возраст, пол, раса/этническое происхождение и масса тела

Не требуется корректировать дозу препарата, исходя из влияния возраста, пола и массы тела на параметры фармакокинетики гликопиррония и формотерола.

Не отмечено значительных различий общей системной экспозиции (AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»)) обоих веществ между здоровыми добровольцами-японцами и добровольцами-европеоидами. Для сравнения экспозиции у пациентов других рас или этнического происхождения фармакокинетических данных недостаточно.

В качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Тиреотоксикоз, тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца, тахиаритмия и сердечная недостаточность тяжёлой степени, удлинение интервала QT, сопутствующее применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, симптоматическая гиперплазия предстательной железы, задержка мочи, закрытоугольная глаукома, нарушение функции печени тяжёлой степени.

Беременность

Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. Исследования у человека с однократным применением препарата показали, что очень небольшое количество гликопиррония проникает через плацентарный барьер. В исследованиях репродуктивной функции у животных формотерол и гликопирроний каждый в отдельности вызывали нежелательные эффекты при применении в очень высоких дозах/очень высокой системной экспозиции.

При беременности препарат следует применять только, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли гликопирроний или формотерол в грудное молоко у женщин. Сообщалось о получении данных проникновения гликопиррония и формотерола в грудное молоко у крыс.

Применение препарата у кормящих грудью женщин возможно, только если ожидаемая польза для матери превышает любой потенциальный риск для младенца.

Фертильность

Исследования у крыс выявили неблагоприятное влияние на фертильность только при применении в дозах, значительно превышающих максимальную экспозицию формотерола у человека. Гликопирроний не оказывал неблагоприятное влияние на фертильность у крыс. Маловероятно, что применение препарата в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность у человека.

Ингаляционно.

Обзор профиля безопасности

Профиль безопасности характеризуется наличием эффектов класса антихолинергических средств и β₂-адреномиметиков, обусловленных отдельными веществами, входящими в состав комбинированного препарата. В ходе программы клинической разработки препарата (включала 1588 пациентов, получавших комбинацию Гликопиррония бромид + Формотерол) наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями были головная боль (1,9 %), тошнота (1,4 %), мышечные спазмы (1,4 %) и головокружение (1,3 %).

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Табличный перечень нежелательных реакций составлен на основании опыта применения комбинации Гликопиррония бромид + Формотерол в клинических исследованиях и опыта применения его отдельных компонентов.

Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неуточнённой частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

¹ Нежелательная реакция связана с применением формотерола. ² Нежелательная реакция связана с применением гликопиррония.

Передозировка препарата может привести к усилению признаков и симптомов антихолинергического и/или β₂-адренергического действия, наиболее частые из которых включают нечёткость зрения, сухость во рту, тошноту, мышечный спазм, тремор, головную боль, ощущение сердцебиения и систолическую гипертензию.

В случае передозировки следует проводить поддерживающее лечение и, при необходимости, соответствующий мониторинг.

Фармакокинетические взаимодействия

Клинические исследования лекарственных взаимодействий комбинации Гликопиррония бромид + Формотерол не проводились, однако такие взаимодействия на уровне метаболизма считаются маловероятными, исходя из данных исследований in vitro (см. раздел «Фармакокинетика»). Поскольку гликопирроний выводится в основном почками, имеется потенциал для развития взаимодействия с лекарственными средствами, влияющими на механизмы почечной экскреции. В условиях in vitro гликопирроний является субстратом транспортёров OCT2 и MATE1/2К в почках. При оценке влияния циметидина, модельного ингибитора OCT2 и MATE1, на распределение ингаляционного гликопиррония при их совместном применении наблюдалось ограниченное увеличение общей системной экспозиции (AUC_0-t) на 22 % и небольшое снижение (на 23 %) почечного клиренса.

Фармакодинамические взаимодействия

Другие антимускариновые и симпатомиметические средства

Сопутствующее применение комбинации Гликопиррония бромид + Формотерол с другими лекарственными препаратами, содержащими антихолинергик и/или β₂-адреномиметик длительного действия, не изучалось и не рекомендуется, поскольку это может привести к усилению известных нежелательных реакций ингаляционного антагониста мускариновых рецепторов или β₂-адреномиметика (см. разделы «Особые указания» и «Передозировка»).

Несмотря на то, что формальных in vivo исследований лекарственных взаимодействий с комбинацией Гликопиррония бромид + Формотерол не проводили, в исследованиях не получено клинических доказательств взаимодействий при совместном применении с другими лекарственными средствами для лечения ХОБЛ, включая β₂-адреномиметики короткого действия, метилксантины и пероральные и ингаляционные глюкокортикостероиды.

Гипокалиемия, вызванная лекарственными средствами

Сопутствующая терапия производными метилксантина, глюкокортикостероидами или калийнесберегающими диуретиками может усиливать возможный гипокалиемический эффект β₂-адреномиметиков, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении с этими средствами (см. раздел «Меры предосторожности»).

β-адреноблокаторы

β-адреноблокаторы (включая глазные капли) могут ослаблять или ингибировать эффект β₂-адреномиметиков, таких как формотерол. Совместного применения как неселективных, так и селективных β-адреноблокаторов следует избегать при отсутствии веских причин для их применения. При необходимости терапии β-адреноблокаторами (включая глазные капли) предпочтение следует отдавать кардиоселективным β-адреноблокаторам, хотя их также следует применять с осторожностью.

Другие фармакодинамические взаимодействия

Следует с осторожностью применять комбинацию Гликопиррония бромид + Формотерол у пациентов, получающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc (см. разделы «С осторожностью» и «Меры предосторожности»).

Бронхиальная астма

Комбинация Гликопиррония бромид + Формотерол не должна применяться для лечения бронхиальной астмы.

Парадоксальный бронхоспазм

В клинических исследованиях при применении комбинации Гликопиррония бромид + Формотерол в рекомендуемой дозе развития парадоксального бронхоспазма не наблюдали. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо прекратить применение препарата и рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Препарат не предназначен для купирования острых приступов

Комбинация Гликопиррония бромид + Формотерол не показана для терапии острых эпизодов бронхоспазма, то есть в качестве неотложной терапии.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

После применения антагонистов мускариновых рецепторов и симпатомиметиков, в том числе гликопиррония и формотерола, могут наблюдаться явления со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как нарушение сердечного ритма (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями с неудовлетворительным контролем исключались из клинических исследований. У пациентов с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, тахиаритмия или сердечная недостаточность тяжёлой степени, комбинацию Гликопиррония бромид + Формотерол следует применять с осторожностью.

Также необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тиреотоксикозом и установленным или подозреваемым удлинением интервала QTc.

Гипокалиемия

β₂-адреномиметики могут вызвать значительную гипокалиемии), которая может повышать предрасположенность к развитию аритмий. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно носит временный характер и не требует дополнительной терапии. У пациентов с ХОБЛ тяжёлой степени гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией.

Гипергликемия

Ингаляции высоких доз β₂-адреномиметиков могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови.

Антихолинергическая активность

Вследствие антихолинергической активности комбинации Гликопиррония бромид + Формотерол следует с осторожностью применять у пациентов с симптоматической гиперплазией предстательной железы, задержкой мочи или закрытоугольной глаукомой.

Нарушение функции почек

Поскольку гликопирроний выводится преимущественно почками, у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, комбинацию Гликопиррония бромид + Формотерол следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени комбинацию Гликопиррония бромид + Формотерол следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Следует проводить наблюдение за такими пациентами на предмет развития нежелательных реакций.

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако при управлении транспортными средствами и работе с механизмами необходимо учитывать, что при применении препарата часто отмечаются головокружение и тошнота.

Формотерол, входящий в состав комбинации, может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля. За исключением ингаляций формотерола: максимальная доставляемая доза 54 мкг в течение 24 часов.

Формотерол относится к запрещённым WADA бета-2 агонистам.

Присутствие в моче формотерола в концентрации, превышающей 40 нг/мл не соответствует терапевтическому использованию и будет рассматриваться в качестве неблагоприятного результата анализа (AAF), если только спортсмен с помощью контролируемого фармакокинетического исследования не докажет, что не соответствующий норме результат явился следствием ингаляции терапевтических доз, не превышающих вышеуказанный максимум.

Глоссарий

• АТХ

  R03AL07

• Фармакологическая группа

  Бета-адреномиметики в комбинации с другими препаратами

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)