Гликопиррония бромид + Индакатерол

Комбинированный бронходилатирующий препарат длительного действия для ингаляционного применения. Входящие в его состав гликопиррония бромид и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект за счёт различного механизма действия.

Гликопиррония бромид

Бронходилатирующее средство, м-холиноблокатор. Бронходилатирующий эффект основан на блокировании действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей.

Гликопиррония бромид, являясь м-холиноблокатором, обладает высоким сродством к м-холинорецепторам подтипа M_1–3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении M₁ и М₃ подтипа рецепторов, по сравнению с М₂ подтипом рецепторов.

Продолжительность действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации гликопиррония бромида в лёгких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения препарата после ингаляционного применения, по сравнению с внутривенным введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких существенно улучшается лёгочная функция (оценка проводилось с помощью изменения ОФВ₁): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 минут после ингаляции, со значимым повышением ОФВ₁ от исходных показателей в пределах 0,091 л до 0,094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 часов.

По данным клинических исследований отсутствуют свидетельства развития тахифилаксии к бронходилатирующему эффекту препарата на фоне регулярного применения вплоть до 52 недель.

Не наблюдалось изменений частоты сердечных сокращений и продолжительности интервала QTc на фоне применения гликопиррония бромида в дозе 200 мкг у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Индакатерол

Селективный агонист бета₂-адренорецепторов длительного действия (в течение 24 часов) при однократном приёме. Фармакологическое действие агонистов бета₂-адренорецепторов, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета₂-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на бета₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета₁-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем бета₃-адренорецепторы.

Индакатерол обеспечивает стойкое значимое улучшение функции лёгких (повышение ОФВ1) на протяжении 24 часов.

Индакатерол снижает динамическую и статическую гиперинфляцию (повышение объёмов лёгких в конце спонтанного выдоха) у пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой хронической обструктивной болезни лёгких. Отмечается статистически значимое повышение ёмкости вдоха и ОФВ₁, уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений хронической обструктивной болезни лёгких (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных агонистах бета₂-адренорецепторов короткого действия и улучшение качества жизни больных.

Характеризуется быстрым началом действия (в течение 5 минут после ингаляции), сопоставимым с эффектом сальбутамола, короткодействующего агониста бета₂-адренорецепторов. Максимальное действие индакатерола отмечается через 2–4 часа после ингаляции. У пациентов, получавших индакатерол в течение 1 года, не отмечалось развития тахифилаксии к бронходилатирующему действию. При применении индакатерола не было выявлено зависимости бронходилатирующего действия от времени ингаляции в течение суток (утром или вечером).

Гликопиррония бромид + Индакатерол

Эффект комбинации гликопиррония бромида и индакатерола наступает уже через 5 минут после ингаляции и сохраняется на постоянном уровне на протяжении 24 часов, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции лёгких: на 26-й неделе терапии объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) повышается в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с пациентами, получавшими отдельно гликопиррония бромид, индакатерол или тиотропия бромид. Также отмечалось снижение функциональной остаточной ёмкости лёгких и остаточного объёма лёгких на 350 и 380 мл (р <0,001) по сравнению с плацебо через 60 минут после приёма в первый день использования и на 520 и 520 мл (р <0,001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии соответственно. При применении комбинации гликопиррония бромида и индакатерола отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений хронической обструктивной болезни лёгких (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета₂-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни больных (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

На основании проведённых клинических исследований было показано, что комбинация гликопиррония бромида и индакатерола в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимое влияние на частоту сердечных сокращений, длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

Абсорбция

После ингаляции комбинации гликопиррония бромида и индакатерола среднее время достижения максимальной плазменной концентрации гликопиррония бромида и индакатерола составляло 15 и 5 минут соответственно. AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») гликопиррония бромида в равновесном состоянии при применении комбинированного препарата соответствует таковой при ингаляции только гликопиррония бромида.

По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в лёгкие при применении комбинации гликопиррония бромида и индакатерола, соответствует применению только индакатерола в дозе 150 мкг. AUC индакатерола в равновесном состоянии при применении комбинированного препарата соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции только индакатерола в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении комбинации гликопиррония бромида и индакатерола составляет от 47 до 66 %, гликопиррония бромида — около 40 %.

Гликопиррония бромид

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется и достигает максимальной концентрации в плазме крови через 5 минут. Около 90 % системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в лёгких и 10 % на абсорбцию в пищеварительном тракте. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляции оценивается в 40 % от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) равновесная концентрация гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии была в 1,4–1,7 раза выше, чем после первой ингаляции. Максимальная плазменная концентрация гликопиррония бромида в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрации гликопиррония бромида в плазме крови в конце периода дозирования равны 166 и 8 пг/мл соответственно.

Индакатерол

Среднее время достижения максимальной концентрации индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 минут после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при его повторном применении. Равновесная концентрация в крови достигается в течение 12–15 дней применения. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в лёгкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оценённый по значению AUC индакатерола на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2,9 до 3,8.

Распределение

Гликопиррония бромид

После внутривенного введения объём распределения в равновесном состоянии гликопиррония бромида составил 83 л и объём распределения в терминальной фазе — 376 л. Кажущийся объём распределения в терминальной фазе после ингаляции составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38–41 % при концентрации 1–10 нг/мл.

Индакатерол

После внутривенного введения объём распределения индакатерола в терминальной фазе составлял 2 557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95 %.

Метаболизм

Гликопиррония бромид

In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в лёгких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4 % от С_mах и AUC гликопиррония бромида) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из пищеварительного тракта (после ингаляции) фракции действующего вещества путём пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень. После ингаляции или внутривенного введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5 % введённой дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3 % от доставляемой дозы.

Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение ЛС из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1B1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимую способность индуцировать изоферменты цитохрома P450, фермент UGT1А1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Индакатерол

При приёме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизменённый индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно ⅓ от суточной AUC ЛС. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N- дезалкилирования.

Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp.

Выведение

Гликопиррония бромид

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60–70 % от общего плазменного клиренса, 30–40 % выводится другими путями — с желчью или за счёт метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и однократно, и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23 % от дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33–57 часов), чем после внутривенного (6,2 часа) или перорального введения (2,8 часа). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в лёгких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 часов после ингаляции.

Индакатерол

Количество неизменённого индакатерола, экскретируемого почками, составляет менее 2,5 % от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола — в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение индакатерола через почки незначительное (приблизительно 2–5 % системного клиренса). При приёме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизменённом виде (54 % от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23 % от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного периода полувыведения в диапазоне от 45,5 до 126 часов. Эффективный период полувыведения, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 часов, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг.

Линейность/нелинейность

Гликопиррония бромид

У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Индакатерол

Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в лёгких, так и в желудочно-кишечном тракте.

Особые группы пациентов

Гликопиррония бромид + Индакатерол

Возраст, пол и масса тела не оказывают существенное влияние на фармакокинетику комбинации гликопиррония бромида и индакатерола у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких. Выявлена отрицательная корреляция между AUC и безжировой массой тела (или массой тела), однако, поскольку AUC изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ₁ не оказывают видимое влияние на AUC комбинации гликопиррония бромида и индакатерола.

Гликопиррония бромид

Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в AUC. Рекомендуемая доза гликопиррония бромида может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ₁ не оказывают видимое влияние на AUC гликопиррония бромида.

Индакатерол

Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32–168 кг) не оказывают влияние на фармакокинетику индакатерола у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Больные с нарушениями функции печени

Гликопиррония бромид + Индакатерол

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с лёгкой и средней степени тяжести нарушениями функции печени. Данные по применению у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Гликопиррония бромид

Клинические исследования у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счёт экскреции почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония бромида в печени не приведёт к клинически значимому повышению AUC.

Индакатерол

Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с лёгкой и средней степени тяжести нарушениями функции печени. Применение у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучалось.

Больные с нарушениями функции почек

Гликопиррония бромид + Индакатерол

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, используемых по отдельности, препарат можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с лёгкой и средней степени тяжести нарушениями функции почек. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей гемодиализа, комбинацию гликопиррония бромида и индакатерола следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Гликопиррония бромид

Почечная недостаточность влияет на AUC гликопиррония бромида. Умеренное повышение AUC до 1,4 раза наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести и до 2,2 раза у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени и терминальной стадией. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких с сопутствующей почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²) гликопиррония бромид может применяться в рекомендуемых дозах.

Индакатерол

Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Этническая принадлежность

Гликопиррония бромид + Индакатерол

Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на AUC обоих компонентов не выявлено.

Гликопиррония бромид

Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено.

Индакатерол

Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения индакатерола у лиц негроидной расы ограничен.

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

• Повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду и индакатеролу;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• одновременный приём с препаратами, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.

• Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца (в том числе нестабильная стенокардия);
• острый инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе);
• артериальная гипертензия;
• нарушения сердечного ритма;
• удлинение интервала QTc (QT скорректированный >0,44 с);
• судорожные расстройства;
• тиреотоксикоз;
• сахарный диабет;
• синдром врождённого удлинения интервала QT;
• одновременное применение лекарственных средств, удлиняющие интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в том числе астемизол, терфенадин, эбастин);
• одновременное применение лекарственных средств для общей анестезии из группы барбитуратов;
• неадекватный ответ на действие бета₂-адреномиметиков в анамнезе;
• закрытоугольная глаукома;
• тяжёлые нарушения функции печени;
• заболевания, сопровождающимися задержкой мочи, почечной недостаточностью тяжёлой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (комбинация гликопиррония бромида и индакатерола должна применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

При наличии одного из перечисленных заболеваний перед приёмом препарата необходимо проконсультироваться с врачом.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации гликопиррония бромида и индакатерола при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Данные по применению у беременных гликопиррония бромида или индакатерола отдельно — также отсутствуют.

В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у крыс никаких эффектов комбинации гликопиррония бромида и индакатерола, применяемой в разных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У крыс и кроликов, получавших ингаляции гликопиррония бромида, никакого тератогенного действия не выявлено. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония бромида в плазме пуповинной крови через 86 минут после однократной внутримышечной инъекции гликопиррония бромида в дозе 0,006 мг/кг женщинам, которым было проведено кесарево сечение. Индакатерол не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при подкожном введении. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у кроликов.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.

Применение при беременности возможно при отсутствии альтернатив и по назначению врача, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации гликопиррония бромида и индакатерола в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникают ли гликопиррония бромид и/или индакатерол в грудное молоко у женщин.

При проведении исследований индакатерол, и гликопиррония бромид (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих животных.

Допустимо применять только в случае если выгода перевешивает потенциальный риск развития побочных явлений у грудного ребёнка.

Фертильность

Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что комбинация гликопиррония бромида и индакатерола может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Препарат только для ингаляционного применения в соответствующей лекарственной форме.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — сахарный диабет и гипергликемия.

Нарушения психики

Нечасто — бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, головная боль; нечасто — парестезия.

Со стороны органа зрения

Нечасто — глаукома.

Со стороны сердца

Нечасто — ишемическая болезнь сердца, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто — носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — диспепсия, кариес зубов; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — кожная сыпь/зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — боль в мышцах и костях; нечасто — мышечный спазм, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — лихорадка, боль в грудной клетке; нечасто — периферический отёк, усталость.

На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола в качестве монотерапии также отмечались следующие неблагоприятные явления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — гастроэнтерит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто — боль в конечностях.

У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких после 14 дней применения комбинации гликопиррония бромида и индакатерола в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырёх пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 с (9 сокращений).

Предполагается, что передозировка комбинированным препаратом характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета₂-адреномиметиков, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки м-холиноблокаторов, такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.

Информация о передозировке гликопиррония бромида

У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких регулярное ингаляционное введение гликопиррония бромида в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 4 недель переносилось хорошо.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония бромида маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при приёме внутрь (около 5 %).

Максимальная плазменная концентрация и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») после внутривенного введения 150 мкг гликопиррония бромида у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и 6 раз выше соответственно, чем макисмальная концентрация в плазме крови и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония бромида ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлялось.

Информация о передозировке индакатерола

После однократного применения индакатерола у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение частоты сердечных сокращений, повышение артериального давления и удлинение интервала QTc.

Лечение

Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжёлых случаях пациенты должны быть госпитализированы. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Использовать селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

При ингаляционном применении препарата в равновесных условиях фармакокинетические свойства обоих действующих веществ не менялись.

Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромида и индакатерола с другими лекарственными средствами не проводили. Информация по потенциальным взаимодействиям комбинированного препарата основана на данных по возможным взаимодействиям каждого из её компонентов.

Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопиррония бромидом

Исследования in vitro показали, что гликопиррония бромид, вероятно, не влияет на метаболизм других препаратов. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям AUC препарата. Метаболические превращения, протекающие с участием различных ферментов, в выведении гликопиррония бромида существенной роли не играют.

Циметидин или другие ингибиторы транспортёров катионов

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортёров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал AUC гликопиррония бромида на 22 % и снижал почечный клиренс на 23 %. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимое взаимодействие при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортёров катионов.

м-Холиноблокаторы

Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромида и индакатерола с другими лекарственными средствами, содержащими м-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный приём с препаратами, содержащими м-холиноблокаторы длительного действия.

Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом

Бета-адреноблокаторы

Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета₂-адреномиметиков, комбинацию гликопиррония бромида и индакатерола не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их совместного применения.

При необходимости применения препаратов обоих классов предпочтительно использовать селективные бета-адреноблокаторы, однако применять их необходимо с осторожностью.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Как и при применении других бета₂-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении комбинации гликопиррония бромида и индакатерола у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие средства, способные удлинять интервал QT, так как они могут усиливать их эффект на длину интервала QT. При применении лекарственных средств, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические средства

Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений. Не рекомендуется одновременный приём с препаратами, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия.

Гипокалиемические средства

Одновременное применение с производными метилксантина, глюкокортикостероидами или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета₂-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-gp

Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-gp, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4–2-кратному повышению AUC и 1,5-кратному повышению максимальной концентрации в плазме крови. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1,4–1,6 раза и максимальной плазменной концентрации в 1,2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2- и 1,4-кратное повышение AUC и максимальной концентрации в плазме крои соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-gp) отмечалось увеличение AUC в 1,6–1,8 раза, однако максимальная плазменная концентрация оставалась неизменной. Данное повышение AUC вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности.

При применении индакатерола с другими препаратами лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с препаратами на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при AUC, достигаемой при назначении терапевтических доз.

Препарат не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Комбинация гликопиррония бромида и индакатерола предназначена для поддерживающего лечения больных хронической обструктивной болезнью лёгких. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции хронической обструктивной болезни лёгких существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза хронической обструктивной болезни лёгких.

Реакции гиперчувствительности

На фоне применения комбинированного препарата были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности затруднённое дыхание или глотание, отёк языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), комбинацию гликопиррония бромида и индакатерола необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Бронхиальная астма

В связи с отсутствием данных по применению комбинации гликопиррония бромида и индакатерола у больных с бронхиальной астмой, препарат не следует использовать для лечения бронхиальной астмы.

При применении бета₂-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьёзных побочных эффектов, связанных с бронхиальной астмой, в том числе летального исхода.

Смертность от астмы

Длительно действующие агонисты бета₂-адренорецепторов, в том числе индакатерол — активный компонент комбинации индакатерола и гликопирролата — увеличивают риск смертности, ассоциированной с астмой.

Данные масштабного плацебо-контролируемого исследования в США у больных астмой показали, что бета₂-адреномиметики длительного действия могут увеличивать риск смерти, связанной с астмой. Отсутствуют данные, позволяющие определить, повышается ли риск смертности при применении препарата этой группы у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких.

28-недельное плацебо-контролируемое исследование в США по оценке безопасности другого бета₂-адреномиметика длительного действия (салметерол) у пациентов с астмой показало, что добавление салметерола к стандартной терапии астмы приводило к увеличению смертности, связанной с астмой (13 из 13 176 пациентов, дополнительно получавших салметерол, против 3 из 13 179 пациентов, получавших плацебо; отношение рисков 4,37, 95 % ДИ 1,25; 15,34). Повышение риска астмаассоциированной смертности считается класс-эффектом бета₂-агонистов длительного действия, включая индакатерол — один из компонентов комбинированного препарата.

Не проведено адекватных исследований для определения, увеличивается ли риск смертности, связанной с астмой, у больных при использовании комбинации индакатерола и гликопирролата. Безопасность и эффективность комбинированного препарата у пациентов с астмой не установлены. Комбинация индакатерола и гликопирролата не показана для лечения астмы.

Обострение заболевания и острые эпизоды

Не следует начинать применение комбинации индакатерола и гликопирролата у больных с острым ухудшением хронической обструктивной болезни лёгких или потенциально опасными для жизни приступами. Комбинированный препарат не был изучен у больных с обострением хронической обструктивной болезни лёгких и не предназначена для применения в этой ситуации.

Комбинированный препарат не следует использоваться для облегчения острых симптомов, то есть в качестве экстренной помощи для лечения острых эпизодов бронхоспазма. Комбинация индакатерола и гликопирролата не изучалась в качестве средства помощи при острых симптомах и повышенные дозы не должны использоваться для этой цели. Для купирования острых симптомов следует применять ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия.

В начале использования препарата пациентам, которые регулярно принимали пероральные или ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия (например 4 раза в день), следует прекратить постоянное лечение этими лекарственными средствами и использовать их только для симптоматического облегчения острых респираторных симптомов. При назначении комбинации индакатерола и гликопирролата врач должен также выписать ингаляционный бета₂-агонист короткого действия и проинструктировать пациента, как он должен быть использован. Увеличение дозы ингаляционного бета₂-агониста является признаком обострения заболевания, что требует незамедлительной медицинской помощи.

Обострение хронической обструктивной болезни лёгких может развиться остро в течение нескольких часов или хронически в течение нескольких дней или дольше. Если комбинация индакатерола и гликопирролата больше не контролирует симптомы бронхоконстрикции, ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия у пациента становятся менее эффективными или пациент нуждается в большем количестве ингаляционных бета₂-агонистов короткого действия, чем обычно, — это могут быть признаки обострения заболевания. В этих случаях следует сразу провести повторную оценку состояния пациента и пересмотреть схему лечения хронической обструктивной болезни лёгких. Увеличение суточной дозы препарата выше рекомендованной в данной ситуации не рекомендовано.

Чрезмерное использование препарата и применение с другими бета₂-адренергическими агонистами длительного действия

Как и другие ингаляционные средства, содержащие бета₂-адреномиметики, комбинация индакатерола и гликопирролата не должна использоваться чаще, чем рекомендовано, в более высоких дозах, чем рекомендовано, или в сочетании с другими препаратами, содержащими бета₂-агонисты длительного действия, так как это может привести к передозировке. Клинически значимые сердечно-сосудистые эффекты и фатальные исходы были зарегистрированы в связи с чрезмерным использованием ингаляционных симпатомиметиков. Пациенты, использующие комбинацию индакатерола и гликопирролата, не должны использовать другое лекарственное средство, содержащее бета₂-агонист длительного действия, вне зависимости от причины.

Парадоксальный бронхоспазм

В клинических исследованиях при применении препарата не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако при применении других ингаляционных средств отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющего угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма применение комбинации гликопиррония бромида и индакатерола должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

м-Холиноблокирующий эффект

В связи с отсутствием данных о применении комбинации гликопиррония бромида и индакатерола у пациентов с закрытоугольной глаукомой этим пациентам следует соблюдать осторожность.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и необходимости прекратить применение препарата, а также незамедлительно сообщить своему врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.

Заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи

В связи с отсутствием данных о применении комбинации гликопиррония бромида и индакатерола у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, следует соблюдать осторожность у этой группы пациентов.

Влияние бета₂-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему

Бета₂-адренорецепторы представлены главным образом в гладкой мускулатуре бронхов, а сердце человека содержит преимущественно бета₁-адренорецепторы. Однако на долю бета₂-адренорецепторов в сердце человека приходится от 10 до 50 % всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют бета₂-адренорецепторы в сердце, однако их присутствие в сердце позволяет предположить, что даже высокоселективные бета₂-адреномиметики могут оказывать влияние на сердце. Бета₂-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему, в том числе увеличение частоты сердечных сокращений, повышение артериального давления. В случае возникновения побочных эффектов при применении комбинации гликопиррония бромида и индакатерола может потребоваться прекращение терапии. Кроме того, при применении бета₂-адреномиметиков могут отмечаться следующие ЭКГ-изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

Гипокалиемия

У некоторых пациентов при применении бета₂-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких тяжёлой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.

Гипергликемия

При ингаляции высоких доз бета₂-адреномиметиков возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови. При применении у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемии, 4,1%, по сравнению с группой плацебо, 2,3%. Эффективность и безопасность применения у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Особые группы пациентов

Пациенты старше 75 лет

Не требуется коррекция дозы у пациентов в возрасте ≥75 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени или терминальной стадией, требующей проведения гемодиализа, препарат должен применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести. Применение у пациентов с тяжёлыми нарушениями функций печени не изучалось.

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

• АТХ

  R03AL04

• Фармакологические группы

  Бета-адреномиметики в комбинации с другими препаратами

  м-Холинолитики в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)