Глимепирид + Метформин

Комбинированное гипогликемическое средство, в состав которого входят глимепирид и метформин.

Глимепирид

Гипогликемический препарат, производное сульфонилмочевины III поколения. Стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы путём усиления образования и высвобождения эндогенного инсулина из секреторных гранул этих клеток (посредством закрытия АТФ-чувствительных калиевых каналов) (панкреатическое действие). Увеличивает количество инсулинчувствительных рецепторов в клетках-мишенях, угнетает глюконеогенез.

Глимепирид комплексируется с полипептидом SURX рецептора сульфонилмочевины быстрее, чем другие препараты-производные сульфонилмочевины, увеличивая, тем самым, скорость реакции β-клеток поджелудочной железы на физиологическую стимуляцию глюкозой. Сродство глимепирида к рецептору сульфонилмочевины ниже, чем при действии других препаратов — производных сульфонилмочевины, что обуславливает высокую скорость диссоциации препарата с рецептором и секрецию значительно меньшего количества инсулина. Наименьшее по длительности стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии при максимальном гипогликемическом эффекте.

Глимепирид обладает внепанкреатическим действием — способен улучшать чувствительность периферических тканей (мышечной, жировой) к действию собственного инсулина, снижать поглощение инсулина печенью и ингибировать продукцию глюкозы в печени. Глимепирид избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А₂, который способствует агрегации тромбоцитов, таким образом оказывая антиагрегантное действие.

Глимепирид способствует нормализации содержания липидов в сыворотке крови, снижает содержание малонового альдегида в крови, что ведёт к значительному снижению перекисного окисления липидов и дополнительному антиатерогенному действию препарата. Глимепирид увеличивает концентрацию эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме больного, который постоянно присутствует при сахарном диабете 2 типа.

Уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA_1c) изменяется дозозависимо (при назначении от 1 до 4 мг/сут). У ряда пациентов, особенно с высоким уровнем глюкозы натощак, эффект достигается при дозе 6 мг. Уменьшает риск развития ретино-, нейро- и нефропатии. При сочетанном назначении позволяет снизить дозу инсулина у тучных пациентов на 38 %. Максимальный эффект достигается спустя 2–3 часа, гипогликемический эффект продолжается более 24 часов.

Метформин

Гипогликемический препарат из группы бигуанидов. Гипогликемическое действие метформина возможно только при условии сохранения секреции инсулина (хотя и сниженной). Метформин не оказывает воздействия на β-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина (уровень инсулина, измеряемый натощак, и суточный инсулиновый ответ могут даже понижаться). Метформин в терапевтических дозах не вызывает гипогликемии у человека. Механизм действия метформина пока до конца не выяснен. Предполагается, что метформин может потенцировать эффекты инсулина или, что он может увеличивать эффекты инсулина в зонах периферических рецепторов. Метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счёт увеличения в количестве инсулиновых рецепторов на поверхности клеточных мембран. Тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, снижает концентрацию в крови триглицеридов (ТГ), ЛПНП и ЛНОНП. Незначительно снижает аппетит и уменьшает абсорбцию углеводов в кишечнике. Улучшает фибринолитические свойства крови за счёт подавления ингибитора тканевого активатора плазминогена. Стабилизирует или уменьшает массу тела.

Глимепирид

Абсорбция

Абсорбция высокая. При многократном приёме глимепирида в суточной дозе 4 мг максимальная концентрация в сыворотке крови достигается примерно через 2,5 часа и составляет 309 нг/мл; существует линейное соотношение между дозой и максимальной плазменной концентрацией, а также между дозой и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»).

Распределение

Биодоступность глимепирида при приёме внутрь составляет 100 %. Приём пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления скорости абсорбции. Для глимепирида характерен низкий объём распределения — 8,8 л (113 мл/кг), приблизительно равный объёму распределения альбумина, высокая степень связывания с белком — более 99 % и низкий клиренс — около 48 мл/мин. Глимепирид выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер. Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. В печени практически весь окисляется до циклогексилгидроксиметил-деривата (при участии цитохрома P450IIC9), обладающего ⅓ фармакологической активности глимепирида, и далее (при участии одного или нескольких цитозольных ферментов) до неактивного карбоксильного метаболита.

Выведение

После однократного приёма внутрь дозы глимепирида почками выводится 58 % и через кишечник — 35 %. Неизменённое вещество в моче не обнаруживалось.

Период полувыведения при плазменных концентрациях препарата, соответствующих многократному режиму дозирования, составляет 5–8 часов. После приёма высоких доз период полувыведения несколько увеличивается.

В моче (60 % введённой дозы) и фекалиях (40 %) выявляются два неактивных метаболита, один из них является гидроксипроизводным, а другой — карбоксипроизводным.

После приёма внутрь глимепирида терминальный период полувыведения этих метаболитов составляет 3–5 часов и 5–6 часов, соответственно.

Особые группы пациентов

У пациентов с нарушениями функции почек (с низким клиренсом креатинина) наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что, по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением препарата вследствие более низкого связывания с белком. Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции препарата.

Метформин

Всасывание

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность составляет 50–60 %. Максимальная плазменная концентрация составляет около 2 мкг/мл и достигается через 2,5 часа. При одновременном приёме пищи абсорбция метформина снижается и замедляется.

Распределение и метаболизм

Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Подвергается метаболизму в очень слабой степени.

Выведение

Период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часов. Выводится почками. Клиренс у здоровых добровольцев составляет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем КК), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции метформина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности появляется риск кумуляции препарата.

Фармакокинетика препарата с фиксированными дозами глимепирида и метформина

Значения максимальной концентрации в плазме крови и AUC при приёме комбинированного препарата с фиксированными дозами (таблетка, содержащая глимепирид 2 мг + метформин 500 мг) соответствуют критериям биоэквивалентности при сравнении с этими же показателями при приёме той же комбинации в виде отдельных препаратов (таблетка глимепирида 2 мг и таблетка метформина 500 мг).

Кроме этого, было показано дозопропорциональное увеличение максимальной плазменной концентрации и AUC глимепирида при увеличении его дозы в комбинированных препаратах с фиксированными дозами с 1 мг до 2 мг при постоянной дозе метформина (500 мг) в составе этих препаратов.

Кроме этого, не наблюдалось никаких значимых различий в отношении безопасности, включая профиль нежелательных эффектов, между пациентами, принимавшими препарат в дозе глимепирид 1 мг + метформин 500 мг и пациентами, принимавшими препарат в дозе глимепирид 2 мг + метформин 500 мг.

Лечение сахарного диабета 2 типа (в дополнение к диете, физической нагрузке и снижению массы тела):

• когда гликемический контроль не может быть достигнут с помощью монотерапии глимепиридом или метформином;
• при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином на приём одного комбинированного препарата.

• Повышенная чувствительность к производным сульфонилмочевины, сульфониламидным препаратам или бигуанидам;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, в том числе в анамнезе, диабетическая кома и прекома, острый или хронический метаболический ацидоз;
• тяжёлое нарушение функции печени (отсутствие опыта применения; таким пациентам для обеспечения адекватного гликемического контроля необходимо лечение инсулином);
• пациенты на гемодиализе (отсутствие опыта применения);
• почечная недостаточность и нарушение функции почек (концентрация креатинина в плазме крови: >1,5 мг/дл (135 мкмоль/л) у мужчин и >1,2 мг/дл (110 мкмоль/л) у женщин или снижение клиренса креатинина (повышенный риск развития лактоацидоза и других побочных эффектов метформина);
• острые состояния, при которых возможно нарушение функции почек (дегидратация, тяжёлые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ);
• острые и хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (сердечная или дыхательная недостаточность, острый и подострый инфаркт миокарда, шок);
• склонность к развитию лактоацидоза, лактоацидоз в анамнезе;
• стрессовые ситуации (тяжёлые травмы, ожоги, хирургические вмешательства, тяжёлые инфекции с лихорадочным состоянием, септицемия);
• истощение, голодание, соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1 000 ккал/сут);
• нарушение всасывания пищи и лекарственных препаратов в желудочно-кишечном тракте (при кишечной непроходимости, парезе кишечника, диарее, рвоте);
• хронический алкоголизм,
• острая алкогольная интоксикация;
• дефицит лактазы,
• непереносимость галактозы, глюкозо- галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• планирование беременности;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

В первые недели лечения комбинацией глимепирид + метформин увеличивается риск гипогликемии, что требует особенно тщательного контроля.

• Состояниях, при которых повышается риск развития гипогликемии (пациенты, не желающие или не способные (чаще всего пациенты пожилого возраста) сотрудничать с врачом; плохо питающиеся, нерегулярно принимающие пишу, пропускающие приёмы пищи пациенты; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменении диеты; при употреблении напитков, содержащих этанол, особенно, в комбинации с пропусками приёмов пищи; при нарушениях функции печени и почек; при некоторых некомпенсированных эндокринных расстройствах, таких как нарушения функции щитовидной железы, недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников, оказывающих влияние на метаболизм углеводов или активацию механизмов, направленных на повышение концентрации глюкозы в крови при гипогликемии; при развитии интеркуррентных заболеваний во время лечения или при изменении образа жизни). У таких пациентов необходим более тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и признаков гипогликемии, им может потребоваться коррекция дозы комбинации глимепирид + метформин);
• Одновременное применение некоторых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие»);
• Пожилой возраст (у таких пациентов часто имеется бессимптомное снижение функции почек);
• Ситуации, когда может ухудшиться функция почек, таких как начало приёма пациентом гипотензивных препаратов или диуретиков, а также нестероидных противовоспалительных препаратов (повышенный риск развития лактоацидоза и других побочных эффектов метформина);
• Выполнение тяжёлой физической работы (возрастает опасность развития лактоацидоза при приёме метформина);
• Стёртость или отсутствие симптомов адренергической противогипогликемической регуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию (у пациентов пожилого возраста, при вегетативной нейропатии или при одновременно проводимой терапии бета- адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатоликами) (у таких пациентов необходим более тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови);
• Недостаточность глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы (у таких пациентов при приёме производных сульфонилмочевины возможно развитие гемолитической анемии, поэтому следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных гипогликемических препаратов, не являющихся производными сульфонилмочевины).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации глимепирид + метформин при беременности не проведено.

Экспериментальные исследования при применении глимепирида на животных выявили признаки фетотоксичности, скорее всего связанные с материнской гипогликемией.

Экспериментальные исследования при применении метформина на животных в дозах, в 3 раза превышающих максимально рекомендуемую дозу для человека в пересчёте на площадь поверхности тела, не выявили мутагенных, канцерогенных, тератогенных свойств и влияния на фертильность.

Аномальные уровни глюкозы в крови во время беременности увеличивают риск развития врождённых аномалий, неонатальной заболеваемости и смертности. Рекомендуется добиться строгой нормогликемии во время беременности.

При наступлении беременности женщину следует перевести на инсулинотерапию.

Применение комбинации глимепирид + метформин в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации глимепирид + метформин в период грудного вскармливания не проведено.

Глимепирид и метформин выделяются с грудным молоком.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Комбинация глимепирид + метформин противопоказана при планировании беременности.

В случае планируемой беременности женщину следует перевести на инсулинотерапию.

Режим дозирования, начальную и поддерживающую дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии, степени тяжести диабета, уровня гликемии и лекарственной формы.

Неправильный приём препарата, например пропуск приёма очередной дозы, никогда не должен восполняться путём последующего приёма более высокой дозы.

Глимепирид + метформин

Приём комбинации этих двух препаратов, как в виде свободной комбинации, из отдельных препаратов глимепирида и метформина, так и в виде комбинированного препарата с фиксированными дозами глимепирида и метформина, ассоциируется с такими же характеристиками безопасности, что и применение каждого из этих препаратов в отдельности.

Глимепирид

Со стороны обмена веществ

В редких случаях возможно развитие гипогликемических реакций, которые зависят от индивидуальных факторов, таких как особенности питания и дозирования. Эти реакции возникают, главным образом, вскоре после приёма глимепирида, могут иметь продолжительное течение и не всегда легко купируются.

Со стороны органа зрения

Во время лечения (особенно в его начале) могут наблюдаться транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением концентрации глюкозы в крови.

Со стороны системы желудочно-кишечного тракта

Иногда могут отмечаться тошнота, рвота, ощущение тяжести или дискомфорта в эпигастрии, боли в животе, диарея, очень редко приводящие к прекращению лечения; в редких случаях — повышение активности «печёночных» ферментов, холестаз, желтуха, гепатит (вплоть до развития печёночной недостаточности).

Со стороны системы кроветворения

Редко возможна тромбоцитопения (от умеренной до тяжёлой), лейкопения, гемолитическая или апластическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения.

Аллергические реакции

Иногда возможно появление крапивницы (зуд, кожная сыпь). Такие реакции бывают, как правило, умеренно выраженными, но могут прогрессировать, сопровождаясь снижением артериального давления, диспноэ, вплоть до развития анафилактического шока. При появлении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу. Возможна перекрёстная аллергия с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами, также возможно развитие аллергического васкулита.

Прочие побочные действия

В исключительных случаях возможно развитие головной боли, астении, гипонатриемии, фотосенсибилизации, поздней кожной порфирии.

Отдельные побочные действия (тяжёлая гипогликемия, серьёзные изменения картины крови, тяжёлые аллергические реакции, печёночная недостаточность) могут при определённых обстоятельствах представлять собой угрозу для жизни пациента.

Метформин

Со стороны органов пищеварения

В начале курса лечения — анорексия, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, абдоминальная боль (уменьшаются при приёме во время еды); металлический привкус во рту (3 %).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

В единичных случаях — мегалобластная анемия (результат нарушения всасывания витамина B₁₂ и фолиевой кислоты).

Со стороны обмена веществ

Гипогликемия; в редких случаях — лактатный ацидоз (слабость, сонливость, гипотензия, резистентная брадиаритмия, респираторные нарушения, боль в животе, миалгия, гипотермия).

Со стороны кожных покровов

Сыпь, дерматит.

Передозировка глимепиридом

Симптомы

Гипогликемия, вплоть до развития комы.

Лечение

Если больной в сознании, рекомендуется сладкое горячее питье. Лечение включает индукцию рвоты, приём жидкости. При приёме большого количества препарата показано промывание желудка, с последующим введением активированного угля (адсорбента) и сульфата натрия (слабительного), введение декстрозы внутривенно струйно в количестве 50 мл 40 % раствора, затем инфузия 10 % раствора. Альтернативным лечением тяжёлой гипогликемии может служить подкожное или внутримышечное введение раствора глюкагона в дозе 0,5–1 мл (вводится родственником больного). Необходимо постоянное наблюдение и поддержание жизненно важных функций, концентрации глюкозы в крови (не ниже 5,5 ммоль/л) в течение как минимум 24–48 часов (возможны повторные эпизоды гипогликемии). После восстановления сознания необходимо дать пациенту пищу, богатую легкоусвояемыми углеводами (во избежание повторного развития гипогликемии). В дальнейшем лечение должно быть симптоматическим.

При лечении гипогликемии, развившейся вследствие нечаянного приёма глимепирида грудным или маленьким ребёнком, доза декстрозы (50 мл 40 % раствора) должна тщательно контролироваться для того, чтобы избежать опасной гипергликемии.

Передозировка метформином

Симптомы

При попадании метформина в желудок в количестве до 85 г гипогликемии не наблюдалось.

Значительная передозировка или имеющийся у пациента сопутствующий риск развития лактацидоза при применении метформина могут приводить к развитию лактацидоза.

Лечение

Лактацидоз — это состояние, требующее оказания неотложной медицинской помощи в стационаре. Наиболее эффективным способом удаления лактата и метформина является гемодиализ. При хорошей гемодинамике метформин способен выводиться с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин.

Взаимодействие глимепирида с другими лекарственными препаратами

Сочетание глимепирида с некоторыми лекарственными препаратами может вызвать как усиление, так и ослабление гипогликемического действия препарата. Поэтому другие лекарственные препараты можно принимать только после согласования с врачом.

Усиление гипогликемического действия и, связанное с этим, возможное развитие гипогликемии может наблюдаться при одновременном применении глимепирида с инсулином, метформином или другими пероральными гипогликемическими препаратами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, аллопуринолом, анаболическими стероидами и мужскими половыми гормонами, хлорамфениколом, производными кумарина, циклофосфамидом, трофосфамидом и ифосфамидом, фенфлурамином, фибратами, флуоксетином, симпатолитиками (гуанетидином), ингибиторами моноаминооксидазы, миконазолом, пентоксифиллином (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазоном, азапропазоном, оксифенбутазоном, пробенецидом, хинолоновыми антибиотиками, салицилатами и аминосалициловой кислотой, сульфинпиразоном, некоторыми сульфаниламидами пролонгированного действия, тетрациклинами, тритоквалином, флуконазолом.

Ослабление гипогликемического действия, и связанное с этим повышение концентрации глюкозы в крови, может наблюдаться при одновременном применении глимепирида с ацетазоламидом, барбитуратами, глюкокортикостероидами, диазоксидом, салуретиками, тиазидными диуретиками, эпинефрином и другими симпатомиметическими средствами, глюкагоном, слабительными средствами (при длительном применении), никотиновой кислотой (в высоких дозах) и производными никотиновой кислоты, эстрогенами и прогестагенами, фенотиазином, хлорпромазином, фенитоином, рифампицином, гормонами щитовидной железы, солями лития.

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов, клонидин и резерпин способны как потенциировать, так и ослаблять гипогликемическое действие глимепирида.

Под действием таких симпатолитических средств, как β-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, возможно ослабление или отсутствие клинических признаков гипогикемии.

На фоне приёма глимепирида может наблюдаться усиление или ослабление действия производных кумарина.

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими костномозговое кроветворение, увеличивается риск миелосупрессии.

Этанол может усиливать или ослаблять гипогликемическое действие глимепирида.

Взаимодействие метформина с другими лекарственными препаратами

Нерекомендуемые комбинации

С этанолом: при острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактацидоза, особенно в случае пропуска или недостаточного приёма пищи, наличия печёночной недостаточности. Следует избегать приёма алкоголя (этанола) и содержащих этанол препаратов.

С йодсодержащими контрастными веществами: внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к развитию почечной недостаточности, что в свою очередь может привести к накоплению метформина и увеличению риска развития лактацидоза. Приём метформина следует прекратить до исследования или во время исследования и не возобновлять в течение 48 часов после него; возобновление приёма метформина возможно только после исследования и получения нормальных показателей функции почек.

С антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин): увеличение риска развития лактацидоза.

Сочетания препаратов с метформином, которые требуют соблюдения осторожности

С глюкокортикостероидами (системными и для местного применения), бета₂-адреностимуляторами и диуретиками, имеющими внутреннюю гипергликемическую активность: следует проинформировать пациента о необходимости проведения более частого мониторинга утренней концентрации глюкозы в крови, особенно в начале комбинированной терапии. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены вышеуказанных препаратов.

С ингибиторами АПФ: ингибиторы АПФ могут уменьшать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены ингибиторов АПФ.

С препаратами, усиливающими гипогликемическое действие метформина: инсулин, препараты сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (в том числе ацетилсалициловая кислота), β-адреноблокаторы (в том числе пропранолол), ингибиторы МАО: в случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, так как возможно усиление гипогликемического действия метформина.

С препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие метформина: эпинефрин, глюкокортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, блокаторы медленных кальциевых каналов: в случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, так как возможно ослабление гипогликемического действия.

Взаимодействие, которое следует принимать во внимание

С фуросемидом: в клиническом исследовании по взаимодействию метформина и фуросемида при их однократном приёме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение этих препаратов влияет на их фармакокинетические показатели. Фуросемид увеличивал C_max метформина в плазме крови на 22 %, a AUC на 15 % без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином C_max и AUC фуросемида снижались на 31 % и 12 %, соответственно, по сравнению с монотерапией фуросемидом, а терминальный период полувыведения уменьшился на 32 % без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует.

С нифедипином: в клиническом исследовании взаимодействия метформина и нифедипина при их однократном приёме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение нифедипина повышает C_max и AUC метформина в плазме крови на 20 % и 9 %, соответственно, а также повышает количество метформина, выделяющееся почками. Метформин оказывал минимальный эффект на фармакокинетику нифедипина.

С катионными препаратами (амилорид, дикогсин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин): катионные препараты, выводящиеся с помощью канальцевой секреции в почках, теоретически способны взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему. Такое взаимодействие между метформином и пероральным циметидином наблюдали у здоровых добровольцев в клинических исследованиях взаимодействия метформина и циметидина при однократном и многократном применении, где отмечалось 60 % увеличение C_max в плазме и общей концентрации метформина в крови и 40 % увеличение плазменного и общего AUC метформина. При однократном приёме изменений периода полувыведения не было. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такое взаимодействие остаётся чисто теоретическими (за исключением циметидина), следует обеспечить тщательный мониторинг пациентов и проводить коррекцию дозы метформина и/или взаимодействующего с ним лекарственного препарата в случае одновременного приёма катионных препаратов, выводящихся из организма секреторной системой проксимальных канальцев почек.

С пропранололом, ибупрофеном: у здоровых добровольцев в исследованиях по однократному приёму метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не наблюдалось изменений их фармакокинетических показателей.

Лактацидоз

Лактацидоз является редким, но тяжёлым (с высокой смертностью при отсутствии надлежащего лечения) метаболическим осложнением, которое развивается в результате накопления метформина во время лечения. Случаи лактацидоза при приёме метформина наблюдались, главным образом, у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Частота развития лактацидоза может и должна быть снижена за счёт оценки наличия у пациентов других ассоциированных факторов риска развития лактацидоза, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, длительное голодание, интенсивное употребление напитков, содержащих этанол, печёночная недостаточность и состояния, сопровождающиеся гипоксией тканей.

Лактацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе и гипотермией, с последующим развитием комы. Диагностическими лабораторными проявлениями являются повышение концентрации лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение pH крови, нарушение водно-электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и соотношения лактат/пируват. В случаях, когда причиной лактацидоза является метформин, плазменная концентрация метформина, как правило, составляет >5 мкг/мл. При подозрении на развитие лактацидоза приём метформина должен быть немедленно прекращён, и пациент должен быть немедленно госпитализирован.

Частота зарегистрированных случаев лактацидоза у пациентов, принимающих метформин, очень низкая (около 0,03 случаев/1 000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи встречались, главным образом, у пациентов сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, в том числе с врождёнными заболеваниями почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих состояний, требующих медикаментозного и хирургического лечения.

Риск развития лактацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек и с возрастом. Вероятность лактацидоза при приёме метформина можно значительно снизить при регулярном контроле почечной функции и применении минимальных эффективных доз метформина. По этой же причине при состояниях, сопряжённых с гипоксемией или дегидратацией, необходимо избегать приёма комбинации глимепирид + метформин.

В связи с тем, что нарушение функции печени может значительно ограничить выведение лактата, следует избегать применения комбинации глимепирид + метформин у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени.

Приём комбинации глимепирид + метформин следует временно прекратить перед проведением рентгеновских исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ и перед хирургическими вмешательствами. Приём метформина следует прервать на период 48 часов до и 48 часов после оперативного вмешательства с применением общей анестезии.

Часто лактацидоз развивается постепенно и проявляется только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны пищеварительного тракта. При более выраженном ацидозе возможно развитие гипотермии, снижения артериального давления и резистентной брадиаритмии. Как пациент, так и лечащий врач должны знать, насколько важными могут оказаться эти симптомы. Следует проинструктировать пациента, чтобы он в случае возникновения таких симптомов немедленно поставил в известность врача. Для уточнения диагноза лактацидоза необходимо провести определение концентрации электролитов и кетонов в крови, концентрации глюкозы в крови, pH крови, концентрации лактата и метформина в крови. Плазменная концентрация лактата в венозной крови натощак, превышающая верхний предел нормы, но ниже 5 ммоль/л у пациентов, принимающих метформин, не обязательно указывает на лактацидоз; её повышение может быть объяснено другими механизмами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ.

Следует предположить наличие лактацидоза у пациента с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии).

Лактацидоз является критическим состоянием, требующим стационарного лечения. В случае лактацидоза следует немедленно отменить приём комбинации глимепирид + метформин и приступить к общим поддерживающим мерам. Метформин удаляется из крови с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин, поэтому рекомендуется, при условии отсутствия гемодинамических нарушений, немедленное проведение гемодиализа для выведения накопившегося метформина и лактата. Такие меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению.

Контроль эффективности лечения

Эффективность любой гипогликемической терапии следует контролировать путём периодического контроля концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. Целью лечения является нормализация этих показателей. Концентрация гликозилированного гемоглобина позволяет проводить оценку гликемического контроля.

Гипогликемия

На первой неделе лечения необходим тщательный мониторинг из-за риска развития гипогликемии, особенно при повышенном риске её развития (пациенты, не нежелающие или неспособные следовать рекомендациям врача, чаще всего пациенты пожилого возраста; при плохом питании, нерегулярных приёмах пищи, при пропусках приёмов пищи; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменениях в диете, при потреблении этанола особенно в комбинации с пропуском приёмов пищи; при нарушении функции почек; при тяжёлых нарушениях функции печени; при некоторых некомпенсированных нарушениях эндокринной системы (например, некоторые нарушения функции щитовидной железы и недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников; при одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на углеводный обмен.

В таких случаях необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Пациент должен сообщать врачу об этих факторах риска и о симптомах гипогликемии, если таковые имеют место. При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозы данного препарата либо всей терапии. Такой подход используется всяких раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание или происходит изменение образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую противогипогликемическую регуляцию в ответ на развивающуюся гипогликемию, могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, а также у пациентов пожилого возраста, при вегетативной невропатии или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитиками.

Почти всегда гипогликемию можно быстро купировать с помощью немедленного приёма углеводов (глюкозы или сахара, например, кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром). С этой целью пациент должен носить при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. Ему может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Заменители сахара неэффективны.

По опыту применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную действенность предпринятых контрмер, гипогликемия может повториться, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением. Развитие тяжёлой гипогликемии требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях — стационарного лечения.

Общие указания

Необходимо поддерживать целевую гликемию с помощью комплексных мер: соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, снижения массы тела, а если необходимо, то и регулярного приёма гипогликемических препаратов. Пациентов следует информировать о важности соблюдения диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений.

К клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относятся олигурия, жажда, патологически сильная жажда, сухая кожа и другие.

Если лечение пациенту проводит не лечащий врач (например, госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день), пациент должен поставить его в известность о заболевании сахарным диабетом и о проводимом лечении.

В стрессовых ситуациях (например, травма, хирургическое вмешательство, инфекционное заболевание с лихорадкой) гликемический контроль может нарушиться, а для обеспечения необходимого метаболического контроля может потребоваться временный переход на инсулинотерапию.

Мониторинг функции почек

Известно, что метформин выводится, главным образом, почками. При нарушении функции почек увеличивается риск кумуляции метформина и развития лактацидоза. При концентрации креатинина в сыворотке крови, превышающей верхний возрастной предел нормы, принимать комбинацию глимепирид + метформин не рекомендуется. Для пациентов пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы метформина, чтобы подобрать минимальную эффективную дозу, так как с возрастом функция почек снижается. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует регулярно контролировать, и, как правило, не следует повышать дозу метформина до его максимальной суточной дозы.

Одновременный приём других лекарственных препаратов может влиять на функцию почек или на выведение метформина или вызвать значительные изменения гемодинамики.

Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография с применением контрастного вещества): контрастные внутривенные йодсодержащие вещества, предназначенные для проведения исследований, могут вызвать острое нарушение функции почек, их применение ассоциируется с развитием лактацидоза у пациентов, принимающих метформин. Если планируется проведение такого исследования, комбинацию глимепирид + метформин необходимо отменить до проведения процедуры и не возобновлять его приём в последующие после процедуры 48 часов. Возобновить лечение комбинацией глимепирид + метформин можно только после контроля и получения нормальных показателей почечной функции.

Состояния, при которых возможно развитие гипоксии

Коллапс или шок любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией и гипоксией тканей, могут также вызывать преренальную почечную недостаточность и увеличивать риск развития лактацидоза. Если у пациентов, принимающих данный препарат, возникнут такие состояния, следует немедленно отменить препарат.

Хирургические вмешательства

При любом плановом хирургическом вмешательстве необходимо за 48 часов прекратить терапию данным препаратом (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приёме пищи и жидкости), терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока не восстановится пероральный приём пищи и почечная функция не будет признана нормальной.

Приём алкоголя (напитков, содержащих этанол)

Известно, что этанол усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Следует предостерегать пациентов от потребления напитков, содержащих этанол, во время приёма комбинации глимепирид + метформин.

Нарушение функции печени

Поскольку в некоторых случаях нарушению функции печени сопутствовал лактацидоз, пациентам с клиническими или лабораторными признаками поражения печени следует избегать применения данного препарата.

Изменение в клиническом состоянии пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом

Пациент сахарным диабетом, ранее хорошо контролируемым приёмом метформина, подлежит немедленному обследованию, особенно при нечётко и плохо распознанном заболевании, для исключения кетоацидоза и лактацидоза. В исследование должно включаться: определение электролитов и кетоновых тел сыворотки крови, концентрация глюкозы в крови и, если необходимо, pH крови, концентрации в крови лактата, пирувата и метформина. В случае наличия любой из форм ацидоза комбинацию глимепирид + метформин следует немедленно отменить и назначить другие препараты для поддержания гликемического контроля.

Информация для пациентов

Следует проинформировать пациентов о возможном риске и о пользе данного препарата, а также об альтернативных способах лечения. Необходимо также хорошо разъяснить всю важность соблюдения указаний по диете, выполнения регулярной физической нагрузки и регулярного контроля концентрации глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, функции почек и гематологических показателей, а также о риске развития гипогликемии, о её симптомах и лечении, а также о состояниях, предрасполагающих к её развитию.

Концентрация витамина В₁₂ в крови

Снижение концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови ниже нормы при отсутствии клинических проявлений наблюдалось, примерно, у 7% пациентов, принимавших комбинацию глимепирид + метформин, тем не менее, оно очень редко сопровождается анемией и при отмене данного препарата или при введении витамина В₁₂ быстро было обратимо. Пациенты с недостаточным потреблением или усвоением витамина В₁₂предрасположены к снижению концентрации витамина В₁₂. Для таких пациентов может быть полезно регулярное, каждые 2–3 года определение в сыворотке крови концентрации витамина В₁₂.

Лабораторный контроль безопасности лечения

Следует периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (концентрация креатинина сыворотке крови) не менее одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и как минимум 2–4 раза в год у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови на внутриглазное давление и у пациентов пожилого возраста. При необходимости пациенту показано соответствующее обследование и лечение любых, явных патологических изменений. Несмотря на то, что при приёме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на неё следует провести обследование для исключения дефицита витамина В₁₂.

В период лечения комбинацией глимепирид + метформин необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  A10BD02

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие средства комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)