Глимепирид

Глимепирид — гипогликемический препарат, производное сульфонилмочевины III поколения. Стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы путём усиления образования и высвобождения эндогенного инсулина из секреторных гранул этих клеток (посредством закрытия АТФ-чувствительных калиевых каналов) (панкреатическое действие). Увеличивает количество инсулинчувствительных рецепторов в клетках-мишенях, угнетает глюконеогенез.

Глимепирид комплексируется с полипептидом SURX рецептора сульфонилмочевины быстрее, чем другие препараты-производные сульфонилмочевины, увеличивая, тем самым, скорость реакции β-клеток поджелудочной железы на физиологическую стимуляцию глюкозой. Сродство глимепирида к рецептору сульфонилмочевины ниже, чем при действии других препаратов — производных сульфонилмочевины, что обуславливает высокую скорость диссоциации препарата с рецептором и секрецию значительно меньшего количества инсулина. Наименьшее по длительности стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии при максимальном гипогликемическом эффекте.

Глимепирид обладает внепанкреатическим действием — способен улучшать чувствительность периферических тканей (мышечной, жировой) к действию собственного инсулина, снижать поглощение инсулина печенью и ингибировать продукцию глюкозы в печени. Глимепирид избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А₂, который способствует агрегации тромбоцитов, таким образом оказывая антиагрегантное действие.

Глимепирид способствует нормализации содержания липидов в сыворотке крови, снижает содержание малонового альдегида в крови, что ведёт к значительному снижению перекисного окисления липидов и дополнительному антиатерогенному действию препарата. Глимепирид увеличивает концентрацию эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме больного, который постоянно присутствует при сахарном диабете 2 типа.

Уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA_1c) изменяется дозозависимо (при назначении от 1 до 4 мг/сут). У ряда пациентов, особенно с высоким уровнем глюкозы натощак, эффект достигается при дозе 6 мг. Уменьшает риск развития ретино-, нейро- и нефропатии. При сочетанном назначении позволяет снизить дозу инсулина у тучных пациентов на 38 %. Максимальный эффект достигается спустя 2–3 часа, гипогликемический эффект продолжается более 24 часов.

Абсорбция

Абсорбция высокая. При многократном приёме глимепирида в суточной дозе 4 мг максимальная концентрация в сыворотке крови достигается примерно через 2,5 часа и составляет 309 нг/мл; существует линейное соотношение между дозой и максимальной плазменной концентрацией, а также между дозой и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»).

Распределение

Биодоступность глимепирида при приёме внутрь составляет 100 %. Приём пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления скорости абсорбции. Для глимепирида характерен низкий объём распределения — 8,8 л (113 мл/кг), приблизительно равный объёму распределения альбумина, высокая степень связывания с белком — более 99 % и низкий клиренс — около 48 мл/мин. Глимепирид выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер. Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. В печени практически весь окисляется до циклогексилгидроксиметил-деривата (при участии цитохрома P450IIC9), обладающего ⅓ фармакологической активности глимепирида, и далее (при участии одного или нескольких цитозольных ферментов) до неактивного карбоксильного метаболита.

Выведение

После однократного приёма внутрь дозы глимепирида почками выводится 58 % и через кишечник — 35 %. Неизменённое вещество в моче не обнаруживалось.

Период полувыведения при плазменных концентрациях препарата, соответствующих многократному режиму дозирования, составляет 5–8 часов. После приёма высоких доз период полувыведения несколько увеличивается.

В моче (60 % введённой дозы) и фекалиях (40 %) выявляются два неактивных метаболита, один из них является гидроксипроизводным, а другой — карбоксипроизводным.

После приёма внутрь глимепирида терминальный период полувыведения этих метаболитов составляет 3–5 часов и 5–6 часов, соответственно.

Особые группы пациентов

У пациентов с нарушениями функции почек (с низким клиренсом креатинина) наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что, по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением препарата вследствие более низкого связывания с белком. Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции препарата.

Сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки.

При неэффективности монотерапии глимепиридом возможно его применение в комбинированной терапии с метформином или инсулином.

• Повышенная чувствительность к глимепириду, другим производным сульфонилмочевины и сульфаниламидам;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• диабетическая прекома;
• диабетическая кома;
• гиперосмолярная кома;
• лейкопения;
• тяжёлые нарушения функции печени;
• тяжёлые нарушения функции почек (в том числе больные, находящиеся на гемодиализе);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет.

• В первые недели лечения (повышенный риск развития гипогликемии);
• при наличии факторов риска развития гипогликемии;
• состояния, требующие перевода больного на инсулинотерапию: обширные ожоги, тяжёлая множественная травма, большие хирургические вмешательства, нарушения всасывания пищи и лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте (в том числе кишечная непроходимость, парез кишечника), лихорадочный синдром, алкоголизм, надпочечниковая недостаточность, заболевания щитовидной железы, гипотиреоз или тиреотоксикоз.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения глимепирида при беременности не проведено.

Экспериментальные исследования на животных выявили признаки фетотоксичности, скорее всего связанные с материнской гипогликемией.

Аномальные уровни глюкозы в крови во время беременности увеличивают риск развития врождённых аномалий, неонатальной заболеваемости и смертности. Рекомендуется добиться строгой нормогликемии во время беременности.

При наступлении беременности женщину следует перевести на инсулинотерапию.

Применение глимепирида в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения глимепирида в период грудного вскармливания не проведено.

Глимепирид выделяется с грудным молоком.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

В случае планируемой беременности женщину следует перевести на инсулинотерапию.

Режим дозирования, начальную и поддерживающую дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии, степени тяжести диабета, уровня гликемии и лекарственной формы.

Начальная доза составляет 1 мг 1 раз в сутки. При необходимости суточная доза может быть постепенно увеличена (на 1 мг за 1–2 недели) до 4–6 мг.

Максимальная доза составляет 8 мг в сутки.

Лечение глимепиридом длительное, под контролем содержания глюкозы в крови.

Со стороны обмена веществ

В редких случаях возможно развитие гипогликемических реакций, которые зависят от индивидуальных факторов, таких как особенности питания и дозирования. Эти реакции возникают, главным образом, вскоре после приёма глимепирида, могут иметь продолжительное течение и не всегда легко купируются.

Со стороны органа зрения

Во время лечения (особенно в его начале) могут наблюдаться транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением концентрации глюкозы в крови.

Со стороны системы желудочно-кишечного тракта

Иногда могут отмечаться тошнота, рвота, ощущение тяжести или дискомфорта в эпигастрии, боли в животе, диарея, очень редко приводящие к прекращению лечения; в редких случаях — повышение активности «печёночных» ферментов, холестаз, желтуха, гепатит (вплоть до развития печёночной недостаточности).

Со стороны системы кроветворения

Редко возможна тромбоцитопения (от умеренной до тяжёлой), лейкопения, гемолитическая или апластическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения.

Аллергические реакции

Иногда возможно появление крапивницы (зуд, кожная сыпь). Такие реакции бывают, как правило, умеренно выраженными, но могут прогрессировать, сопровождаясь снижением артериального давления, диспноэ, вплоть до развития анафилактического шока. При появлении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу. Возможна перекрёстная аллергия с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами, также возможно развитие аллергического васкулита.

Прочие побочные действия

В исключительных случаях возможно развитие головной боли, астении, гипонатриемии, фотосенсибилизации, поздней кожной порфирии.

Отдельные побочные действия (тяжёлая гипогликемия, серьёзные изменения картины крови, тяжёлые аллергические реакции, печёночная недостаточность) могут при определённых обстоятельствах представлять собой угрозу для жизни пациента.

Симптомы

Гипогликемия, вплоть до развития комы.

Лечение

Если больной в сознании, рекомендуется сладкое горячее питьё. Лечение включает индукцию рвоты, приём жидкости. При приёме большого количества препарата показано промывание желудка, с последующим введением активированного угля (адсорбента) и сульфата натрия (слабительного), введение декстрозы внутривенно струйно в количестве 50 мл 40 % раствора, затем инфузия 10 % раствора. Альтернативным лечением тяжёлой гипогликемии может служить подкожное или внутримышечное введение раствора глюкагона в дозе 0,5–1 мл (вводится родственником больного). Необходимо постоянное наблюдение и поддержание жизненно важных функций, концентрации глюкозы в крови (не ниже 5,5 ммоль/л) в течение как минимум 24–48 часов (возможны повторные эпизоды гипогликемии). После восстановления сознания необходимо дать пациенту пищу, богатую легкоусвояемыми углеводами (во избежание повторного развития гипогликемии). В дальнейшем лечение должно быть симптоматическим.

При лечении гипогликемии, развившейся вследствие нечаянного приёма глимепирида грудным или маленьким ребёнком, доза декстрозы (50 мл 40 % раствора) должна тщательно контролироваться для того, чтобы избежать опасной гипергликемии.

Сочетание глимепирида с некоторыми лекарственными препаратами может вызвать как усиление, так и ослабление гипогликемического действия препарата. Поэтому другие лекарственные препараты можно принимать только после согласования с врачом.

Усиление гипогликемического действия и, связанное с этим, возможное развитие гипогликемии может наблюдаться при одновременном применении глимепирида с инсулином, метформином или другими пероральными гипогликемическими препаратами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, аллопуринолом, анаболическими стероидами и мужскими половыми гормонами, хлорамфениколом, производными кумарина, циклофосфамидом, трофосфамидом и ифосфамидом, фенфлурамином, фибратами, флуоксетином, симпатолитиками (гуанетидином), ингибиторами моноаминооксидазы, миконазолом, пентоксифиллином (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазоном, азапропазоном, оксифенбутазоном, пробенецидом, хинолоновыми антибиотиками, салицилатами и аминосалициловой кислотой, сульфинпиразоном, некоторыми сульфаниламидами пролонгированного действия, тетрациклинами, тритоквалином, флуконазолом.

Ослабление гипогликемического действия, и связанное с этим повышение концентрации глюкозы в крови, может наблюдаться при одновременном применении глимепирида с ацетазоламидом, барбитуратами, глюкокортикостероидами, диазоксидом, салуретиками, тиазидными диуретиками, эпинефрином и другими симпатомиметическими средствами, глюкагоном, слабительными средствами (при длительном применении), никотиновой кислотой (в высоких дозах) и производными никотиновой кислоты, эстрогенами и прогестагенами, фенотиазином, хлорпромазином, фенитоином, рифампицином, гормонами щитовидной железы, солями лития.

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов, клонидин и резерпин способны как потенциировать, так и ослаблять гипогликемическое действие глимепирида.

Под действием таких симпатолитических средств, как β-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, возможно ослабление или отсутствие клинических признаков гипогикемии.

На фоне приёма глимепирида может наблюдаться усиление или ослабление действия производных кумарина.

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими костномозговое кроветворение, увеличивается риск миелосупрессии.

Этанол может усиливать или ослаблять гипогликемическое действие глимепирида.

Глимепирид следует принимать в рекомендуемых дозах и в назначенное время. Ошибки в применении препарата, например, пропуск приёма, никогда нельзя устранять посредством последующего приёма более высокой дозы. Врач и больной должны заранее обговорить меры, которые следует принимать в случае таких ошибок (например, пропуск приёма препарата или приёма пищи) или в ситуациях, когда невозможен приём очередной дозы препарата в установленное время. Больной должен немедленно информировать врача в случае приёма слишком высокой дозы препарата.

Лечение начинают только в том случае, если диета и физические упражнения не нормализуют содержание глюкозы в крови.

В начале терапии при подборе дозы рекомендуется определение концентрации глюкозы натощак и каждые 4 часа; в дальнейшем необходимо контролировать уровень глюкозы натощак и содержание глюкозы в суточной моче, периодически (каждые 3–6 месяцев) определять гликозилированный гемоглобин.

При недостаточном эффекте или ослабление действия (вторичная резистентность) рекомендуется комбинация с инсулином.

На фоне постоянного приёма возможна гипергликемия в результате различных стрессовых воздействий — лихорадка, травма, инфекционное заболевание, хирургическое вмешательство (в этих случаях временно назначают инсулин).

Высокий риск развития гипогликемии существует у ослабленных и истощённых пациентов, при надпочечниковой, гипофизарной или печёночной недостаточности. Вероятность гипогликемии повышают алкоголь, пропуск приёма пищи, дефицит калорий в питании, тяжёлые и продолжительные физические нагрузки.

В период лечения глимепиридом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  A10BB12

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие препараты

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)