Гранисетрон

Гранисетрон обладает противорвотным и серотонинергическим действием.

Гранисетрон — селективный антагонист серотониновых (5-гидрокситриптаминовых) 5-НТ₃-рецепторов, расположенных в окончаниях блуждающего нерва и триггерной зоне дна IV желудочка головного мозга (практически не влияет на другие рецепторы серотонина), с выраженным противорвотным эффектом. Исследования показали, что у гранисетрона низкая аффинность к другим видам рецепторов, включая другие типы серотониновых рецепторов и D₂-дофаминовые рецепторы.

Устраняет рвоту, возникающую при возбуждении парасимпатической нервной системы вследствие высвобождения серотонина энтерохромаффинными клетками.

Устраняет тошноту и рвоту, вызванную цитотоксический химиотерапией, лучевой терапией, а также послеоперационную тошноту и рвоту.

Не влияет на концентрацию пролактина и альдостерона в плазме крови.

Гранисетрон блокирует калиевые hERG каналы сердца, влияя на реполяризацию миокарда. На показателях электрокардиограммы это проявляется в изменении PR, QRS и особенно в удлинении QT интервала.

Не оказывает мутагенного действия in vivo и in vitro. При пожизненном введении в высоких дозах повышает риск возникновения гепатоцеллюлярных опухолей у животных.

Всасывание

Всасывание гранисетрона после перорального применения — быстрое и полное, но абсолютная биодоступность снижается до 60 % за счёт эффекта «первого прохождения» через печень. Приём пищи не влияет на биодоступность гранисетрона.

Распределение

Гранисетрон распределяется по органам и тканям (включая плазму и эритроциты), средний объём распределения составляет 3 л/кг. Связь с белками плазмы составляет примерно 65 %.

Метаболизм

Биотрансформация происходит в основном в печени путём N-деметилирования и окислением ароматического кольца с последующей конъюгацией. Основные метаболиты 7-ОН-гранисетрон, 7-ОН-гранисетрона сульфат и глюкуроновые конъюгаты. Некоторые из них, например 7-ОН-гранисетрон и индазолин N-десметил гранисетрона, обладают противорвотным действием, но вероятность значимого проявления их эффекта на организм человека мала. Исследования in vitro показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм гранисетрона, что предполагает участие изоферментов подсемейства CYP3A. Другие исследования in vitro показали, что гранисетрон не влияет на активность изофермента CYP3A4.

Выведение

Почками в неизменённом виде выводится в среднем 12 % и в виде метаболитов 47 % дозы. Оставшиеся 41 % выводятся кишечником в виде метаболитов.

Период полувыведения при пероральном приёме составляет 9 часов, с широкой индивидуальной вариабельностью.

Концентрации гранисетрона в плазме нечётко коррелируют с его противорвотным действием. Терапевтический эффект наблюдается даже тогда, когда гранисетрон уже не обнаруживается в плазме.

Фармакокинетика гранисетрона при пероральном приёме сохраняет линейный характер в диапазоне доз, до 2,5 раз превышающих рекомендованные.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилой возраст

Фармакокинетические параметры после однократного внутривенного введения не отличались от таковых у пациентов молодого возраста.

Тяжёлая почечная недостаточность

Фармакокинетические параметры после однократного внутривенного введения не отличались от таковых у пациентов с нормальной почечной функцией.

Печёночная недостаточность, вызванная неопластическими изменениями

Общий уровень плазменного клиренса составляет примерно половину по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Несмотря на данные изменения, коррекция дозы не требуется.

Дети

При введении гранисетрона в дозе 20 мкг/кг массы тела, клинически значимая разница в фармакокинетике у взрослых и детей отсутствовала.

Цитостатическая химиотерапия

Профилактика тошноты и рвоты при проведении цитостатической химиотерапии у взрослых (таблетки, покрытые оболочкой); профилактика и терапия тошноты и рвоты при проведении цитостатической химиотерапии у взрослых и детей старше 2 лет (концентрат для приготовления раствора для инфузий).

Лучевая терапия

Профилактика тошноты и рвоты при проведении лучевой терапии у взрослых (таблетки, покрытые оболочкой); профилактика и терапия тошноты и рвоты при проведении лучевой терапии у взрослых (концентрат для приготовления раствора для инфузий).

Послеоперационная тошнота и рвота

Терапия послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых (концентрат для приготовления раствора для инфузий).

• Повышенная чувствительность к гранисетрону;
• реакции гиперчувствительности к другим селективным антагонистам 5-НТ₃ рецепторов в анамнезе;
• кормление грудью.

• Частичная кишечная непроходимость;
• беременность.

Данные по эффективности и безопасности при применении препарата у детей младше 2 лет отсутствуют.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гранисетрона при беременности не проведено.

С осторожностью, по назначению врача, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения гранисетрона в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли гранисетрон в грудное молоко.

Следует отказаться от кормления грудью в случае применения препарата.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Взрослым для приёма внутрь разовая доза — 1 мг, для внутривенной инфузии разовая доза — 3 мг, для внутривенной инъекции (медленно, не менее 30 секунд) разовая доза — 1 мг.

Максимальная доза — 9 мг/сут.

Детям внутривенно капельно однократно — 40 мкг/кг (но не более 3 мг). Детям старше 12 лет для приёма внутрь разовая доза — 1 мг.

Со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности, например, кожная сыпь, гипертермия, бронхоспазм, крапивница, зуд.

Со стороны нервной системы

Головная боль, бессонница, сонливость, слабость, тревога, беспокойство, головокружение, серотониновый синдром (включая изменение психического состояния, вегетативную дисфункцию и нарушения со стороны нервной и мышечной систем), экстрапирамидные нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Удлинение интервала QT, аритмия, боль в груди, снижение или повышение артериального давления.

Как и при применении других антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, при терапии гранисетроном сообщалось о случаях изменений параметров электрокардиограммы, включая случаи увеличения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия.

Со стороны пищеварительной системы

Запор, боль в животе, диарея, метеоризм, повышение активности «печёночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы) обычно в пределах их нормальных значений, диспепсия, изжога, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Кожная сыпь, отёк, в том числе отёк лица.

Со стороны организма в целом

Гриппоподобный синдром, включая лихорадку и озноб.

Симптомы

При однократном внутривенном введении 38 мг гранисетрона не наблюдалось развития серьёзных нежелательных эффектов, кроме лёгкой головной боли.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. Проводят симптоматическую терапию.

Гранисетрон не влияет на активность изофермента CYP3A4 (отвечающего за метаболизм некоторых наркотических анальгетиков). Эффективность гранисетрона может быть усилена внутривенным введением дексаметазона (8–20 мг) до начала химиотерапии. Исследования in vitro показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм гранисетрона, что предполагает участие изоферментов подсемейства CYP3A.

Специальных исследований по взаимодействию со средствами для общей анестезии не проводилось, но гранисетрон хорошо переносится при одновременном применении с подобными препаратами и наркотическими анальгетиками.

При индукции «печеночных» ферментов фенобарбиталом наблюдалось увеличение клиренса гранисетрона (при внутривенном введении) примерно на четверть.

Не выявлено взаимодействия при одновременном применении с бензодиазепинами (например, лоразепамом), транквилизаторами, нейролептиками (например, галоперидолом), противоязвенными препаратами из группы блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов (например, циметидин) и цитостатическими лекарственными средствами, вызывающими рвоту.

У пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами с известной способностью пролонгировать интервал QT и/или аритмогенной активностью, наблюдаемые изменения на ЭКГ при терапии гранисетроном могут привести к клинически значимым последствиям.

Как и при применении других антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, при применении гранисетрона в комбинации с другими серотонинергическими препаратами отмечались случаи развития серотонинового синдрома (включая изменение психического состояния, вегетативную дисфункцию и нарушения со стороны нервной и мышечной систем).

Пациенты с признаками частичной непроходимости кишечника после введения препарата должны находиться под наблюдением врача, так как препарат может снижать моторику кишечника.

Гранисетрон безопасен для применения у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печёночной недостаточностью.

Как и при применении других антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, при терапии гранисетроном сообщалось об изменениях параметров электрокардиограммы, включая случаи удлинения интервала QT. Данные изменения были несущественными и, как правило, не имели клинического значения, в частности не имели признаков проаритмогенного действия. Однако у пациентов с уже существующими аритмиями или заболеваниями, сопровождающимися нарушением сердечной проводимости, наблюдаемые изменения параметров ЭКГ при терапии гранисетроном могут привести к клинически значимым последствиям. В связи с этим следует проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, получающими кардиотоксическую химиотерапию и/или имеющим сопутствующие нарушения электролитного баланса,

Сообщалось о случаях развития перекрёстной чувствительности между антагонистам серотониновых 5-НТ₃-рецепторов.

Следует наблюдать за состоянием пациента в случае клинической необходимости одновременного применения гранисетрона с другими серотонинергическими препаратами.

При возникновении сонливости и головокружения пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  A04AA02

• Фармакологические группы

  Противорвотные препараты

  Серотонинергические средства

• Коды МКБ 10

  R11 Тошнота и рвота

  Y43.1 Противоопухолевые антиметаболиты

  Y43.2 Противоопухолевые природные препараты

  Y43.3 Другие противоопухолевые препараты

  Z51.0 Курс радиотерапии (поддерживающий)

  Z51.1 Химиотерапия по поводу новообразования

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)