Гризеофульвин

Гризеофульвин — антибиотик, обладающий противогрибковым действием, способствует нарушению синтеза клеточных стенок у болезнетворных организмов. Синтезируется плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum).

Гризеофульвин фунгистатически активен в отношении дерматомицетов, включая Trichophyton (Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton interdigitalis, Trichophyton verrucosum, Trichophyton sulphureum, Trichophyton menginii, Trichophyton gallinae, Trichophyton schoenleini, Trichophyton crateriforme), Microsporum (Microsporum audouinii, Microsporum canis, Microsporum gypseum), Epidermophyton (Epidermophyton floccosum). Фунгистатическая концентрация для большинства чувствительных к гризеофульвину видов грибов составляет 0,5–3 мкг/мл. Неэффективен против дрожжеподобных грибов рода Candida, при кандидозе не назначают. Антибактериальным эффектом не обладает.

Фунгистатическое действие гризеофульвина связано с ингибированием процессов деления клеток гриба в метафазе и нарушением структуры гриба. Вызывает нарушение структуры митотического веретена и синтеза клеточной стенки у хитинсодержащих грибов, подавляет деление грибковых клеток в метафазе и синтез белка из-за нарушения связи с матричной РНК. Накапливается в клетках кожи, волос и ногтей, являющихся предшественниками кератина, делая кератин устойчивым к грибковой инвазии. По мере отделения инфицированного кератина происходит замена его здоровой тканью.

Всасывание

Абсорбция — высокая:

• микрокристаллическая форма — 25–70 %;
• ультрамикрокристаллическая форма — почти 100 %.

При одновременном приёме с жирной пищей всасывание значительно усиливается Время достижения максимальной плазменной концентрации (C_max) после приёма внутрь — 4–5 часа, максимальная концентрация гризеофульвина в плазме крови — 0,5–5 мг/л. Абсорбция вариабельна, зависит от растворимости препарата в водной среде верхних отделов пищеварительного тракта.

Распределение

Связь с белками плазмы около 80 %. Избирательно накапливается в роговом слое кожи и её придатках, а также в печени, жировой клетчатке, скелетной мускулатуре. Незначительное количество распределяется в жидкостях и тканях организма. Проникает через плаценту.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов (6-метилгризеофульвина и глюкуронидного производного).

Выведение

Период полувыведения составляет около 24 часов. Выводится почками (в том числе 1 % — в неизменённом виде) и через кишечник (36 % в неизменённом виде).

Микозы кожи, волос и ногтей (фавус, трихофития, микроспория волосистой части головы, микроспория гладкой кожи, дерматомикоз бороды и усов, эпидермофития гладкой кожи, паховая эпидермофития, онихомикозы).

• Повышенная чувствительность к гризеофульвин;
• порфирия;
• системная красная волчанка;
• волчаночноподобный синдром;
• системные заболевания крови;
• лейкопения;
• органические заболевания печени и почек;
• печёночная недостаточность;
• злокачественные новообразования;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 2 лет (эффективность и безопасность применения не изучены).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гризеофульвина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности и тератогенности.

Гризеофульвин проникает через плаценту.

С 1977 года сообщалось о двух случаях рождения сросшихся близнецов у пациенток, принимавших гризеофульвин в I триместре беременности.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если гризеофульвин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения гризеофульвина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции гризеофульвина в человеческое молоко нет.

Необходимо отказаться от кормления грудью в случае необходимости применения гризеофульвина.

Фертильность

В экспериментах на животных (крысы) гризеофульвин подавлял сперматогенез. Исследования у человека не установили влияние на фертильность.

Планирование беременности

В период лечения и в течение 6 месяцев после него мужчинам и женщинам детородного возраста следует использовать эффективные меры контрацепции (отрицательное влияние на репродуктивную функцию как у мужчин, так и у женщин).

Внутрь, во время или после еды, за один или несколько приёмов.

Взрослым (включая пациентов пожилого возраста) обычно назначают в суточной дозе 250–500 мг каждые 12 часов. Детям назначают в суточной дозе 10 мг/кг. Продолжительность лечения зависит от клинической ситуации. При микозах, трудно поддающихся лечению, курс терапии может продолжаться до 12 месяцев.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, слабость, усталость, бессонница, периферическая нейропатия, нарушения координации, дезориентация, парестезии конечностей, спутанность сознания

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, гастралгия, кандидозный стоматит, гепатит

Со стороны органов кроветворения

Гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.

Аллергические реакции

Крапивница, кожная сыпь, зуд, отёк Квинке фотосенсибилизация, волчаночноподобный синдром, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Сочетание гризеофульвина с производными кумарина или индандиона отмечается снижение антикоагулянтного эффекта, за счёт ускорения метаболизма последних вследствие стимуляции микросомальных ферментов печени.

Гризеофульвин индуцирует микросомальные ферменты печени и вследствие этого может усиливать метаболизм в печени и, следовательно, ослаблять активность непрямых антикоагулянтов (необходим контроль протромбинового времени, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта), пероральных гипогликемических средств (контроль уровня глюкозы в крови, возможна коррекция дозы противодиабетического средства), теофиллина (мониторинг его концентрации в крови с возможной коррекцией дозы).

При одновременном применении с циклоспорином может непрогнозируемо изменяться эффект (совместное использование требует осторожности).

При сочетании с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами для приёма внутрь, вследствие стимуляции гризеофульвином микросомальных ферментов печени, отмечается ослабление эффективности противозачаточных средств.

Индукторы микросомальных ферментов (в том числе барбитураты, рифампицин) могут усиливать метаболизм гризеофульвина и снижать его фунгистатическую активность.

При одновременном применении с примидоном противогрибковое действие гризеофульвина может ослабевать в связи с нарушением всасывания и снижением концентрации в плазме крови.

Усиливает действие этанола.

Перед лечением гризеофульвином необходимо идентифицировать тип грибов, вызвавших инфекцию.

Гризеофульвин не подходит для профилактического применения, его не применяют для лечения инфекций лёгкой степени тяжести, при которых достаточно назначения только противогрибковых средств для наружного применения.

Гризеофульвин неэффективен для лечения бактериальных инфекций, кандидоза, гистоплазмоза, актиномикоза, споротрихоза, хромомикоза, кокцидиоидоза, североамериканского бластомикоза, криптококкоза, отрубевидного лишая и нокардиоза.

При диете с низким содержанием жира, необходимо принимать гризеофульвин с 1 столовой ложкой растительного масла.

При развитии гранулоцитопении лечение гризеофульвином должно быть прекращено. Поскольку терапия является длительной, необходим периодический мониторинг функции печени, почек, гемопоэза.

У пожилых пациентов в связи с возрастными изменениями функции печени возможно повышение риска гепатотоксичности (необходим строгий клинический и лабораторный контроль).

В период терапии гризеофульвином пациентам следует избегать воздействия прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения.

В период лечения гризеофульвином следует избегать приёма алкоголя.

Не следует назначать амбулаторно водителям транспорта, а также людям, профессиональная деятельность которых требует быстроты реакций и повышенного внимания.

• АТХ

  D01AA08, D01BA01

• Фармакологическая группа

  Противогрибковые препараты

• Коды МКБ 10

  B35.0 Микоз бороды и головы

  B35.1 Микоз ногтей

  B35.2 Микоз кистей

  B35.3 Микоз стоп

  B35.4 Микоз туловища

  B35.6 Эпидермофития паховая

  B35.9 Дерматофития неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)