Гепарин натрия

Гепарин натрия является антикоагулянтом прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов.

Связывается антитромбином III, вызывает конформационные изменения в его молекуле и ускоряет комплексирование антитромбина III с серинпротеазами системы коагуляции; в результате блокируется тромбин, ферментативная активность активированных факторов IX, X, XI, XII, плазмина и калликреина. Связывание гепарина с антитромбином III имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины и состава молекулы (для связывания гепарина с антитромбином III необходима пентасахаридная последовательность, содержащая 3-О-сульфатированный глюкозамин). Наибольшее значение имеет способность гепарина в комплексе с антитромбином III ингибировать факторы свёртывания IIа (тромбин) и Xa. Отношение активности гепарина натрия в отношении фактора Xa к его активности в отношении фактора IIа составляет 0,9–1,1.

Увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием. Снижает активность сурфактанта в лёгких, обладает влиянием на эндокринную систему — подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.

Имеются данные о наличии у гепарина иммунодепрессивной активности.

У больных с ишемической болезнью сердца (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенёсших инфаркт миокарда. В высоких дозах эффективен при тромбоэмболиях лёгочной артерии и венозном тромбозе, в малых — для профилактики венозных тромбоэмболий, в том числе после хирургических операций.

При внутривенном введении свёртывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном введении — через 15–30 минут, при подкожном — через 20–60 минут, после ингаляции максимум эффекта — через сутки; продолжительность антикоагулянтного действия соответственно — 4–5, 6, 8 часов и 1–2 недели, терапевтический эффект — предотвращение тромбообразования — сохраняется значительно дольше. Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромботический эффект гепарина.

При наружном применении оказывает местное антитромботическое, антиэкссудативное, умеренное противовоспалительное действие. Блокирует образование тромбина, угнетает активность гиалуронидазы, активирует фибринолитические свойства крови. Проникающий через кожу гепарин уменьшает воспалительный процесс и оказывает антитромботическое действие, улучшает микроциркуляцию и активирует тканевой обмен, благодаря этому ускоряет процессы рассасывания гематом и тромбов и уменьшения отёчности тканей.

После внутривенного введения максимальная плазменная концентрация достигается практически сразу, после подкожного введения — через 2–4 часа.

Связь с белками плазмы — до 95 %, объём распределения очень маленький — 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы крови).

Не проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикулоэндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезёнке. Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина натрия с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Период полувыведения препарата составляет 1–6 часов (в среднем 1,5 часа). Период полувыведения гепарина натрия увеличивается при ожирении, почечной и печёночной недостаточности, уменьшается при тромбоэмболии лёгочной артерии, инфекционных заболеваниях, злокачественных опухолях.

При наружном применении незначительное количество гепарина абсорбируется с поверхности кожи в системный кровоток. Максимальна концентрация в крови отмечается через 8 часов после аппликации.

Гепарин натрия выводится почками в виде неактивных метаболитов. При введении высоких доз возможно выведение (до 50 %) в неизменённом виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Парентеральное введение

• Профилактика и лечение венозных тромбозов (включая тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей; тромбоз почечных вен) и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• острый коронарный синдром без стойкого подъёма сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST на ЭКГ);
• инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST: при тромболитической терапии, при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации (баллонная ангиопластика со стентированием или без него) и при высоком риске артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий;
• лечение острых и хронических коагулопатий потребления (включая I стадию ДВС-синдрома);
• профилактика и терапия микротромбообразования и нарушений микроциркуляции, в том числе при гемолитико-уремическом синдроме; гломерулонефритах (включая волчаночный нефрит) и при форсированном диурезе;
• профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с фибрилляцией предсердий;
• профилактика и лечение периферических артериальных эмболий (в том числе ассоциированных с митральными пороками сердца);
• профилактика свёртывания крови при гемотрансфузии, в системах экстракорпоральной циркуляции (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, цитаферез) и при гемодиализе;
• обработка периферических венозных катетеров.

Наружное применение

• Мигрирующий флебит (в том числе при хронической варикозной болезни и варикозных язвах);
• тромбофлебит поверхностных вен;
• местный отёк и асептический инфильтрат;
• осложнения после хирургических операций на венах;
• подкожная гематома (в том числе после флебэктомии);
• травмы;
• ушибы суставов;
• сухожилий;
• мышечной ткани.

Гиперчувствительность к гепарину натрия или продуктам животного происхождения (для всех лекарственных форм).

Для парентерального применения

• Кровотечения (за исключением тех случаев, когда польза применения гепарина натрия перевешивает потенциальный риск);
• заболевания, сопровождающиеся нарушением процессов свёртывания крови;
• подозрение на внутричерепное кровоизлияние, аневризма сосудов головного мозга;
• геморрагический инсульт;
• расслаивающая аневризма аорты;
• антифосфолипидный синдром;
• злокачественная артериальная гипертензия;
• подострый бактериальный эндокардит;
• злокачественные новообразования и язвенные поражения желудочно-кишечного тракта;
• тяжёлые поражения паренхимы печени;
• цирроз печени с варикозным расширением вен пищевода;
• злокачественные новообразования в печени;
• шоковые состояния;
• недавно проведённые хирургические вмешательства на глазах, мозге, предстательной железе, печени и желчных путях;
• состояние после пункции спинного мозга;
• менструация;
• беременность;
• лактация;
• угрожающий выкидыш;

роды (в том числе недавние).

Для наружного применения

Не наносят на открытые раны, на слизистые оболочки, не применяют при язвенно-некротических процессах.

Для парентерального применения

• Поливалентная аллергия (в том числе при бронхиальной астме);
• артериальная гипертензия;
• стоматологические манипуляции;
• сахарный диабет;
• эндокардит;
• перикардит;
• наличие внутриматочного контрацептива;
• активный туберкулёз;
• лучевая терапия;
• печёночная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность;
• пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).

Для наружного применения

• Повышенная склонность к кровоточивости;
• тромбоцитопения.

Применение при беременности

Противопоказан к применению при беременности, за исключением случаев отсутствия альтернатив и, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае применения.

Внутривенно, подкожно, наружно.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации, схемы терапии, возраста и лекарственной формы.

Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательных лекарственных реакций по частоте развития: очень часто (>1/10 назначений); часто (>1/100 и <1/10 назначений); нечасто (>1/1 000 и <1/100 назначений); редко (>1/10 000 и <1/1 000 назначений); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Геморрагические осложнения

Развиваются очень часто. Наиболее типичными являются кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, из мест введения гепарина натрия, из послеоперационных ран, а также кровоизлияния в областях, подвергающихся давлению. Также могут развиваться кровоизлияния в другие внутренние органы, в том числе в надпочечники (с развитием острой надпочечниковой недостаточности), забрюшинное пространство, яичники. Более частое возникновение кровотечений отмечается у пациентов старше 60 лет (особенно у женщин).

Аллергические реакции

Нечасто — гиперемия кожи, сыпь, кожный зуд и ощущение жжения в подошвах, боли в конечностях, гипертермия, крапивница, ринит, конъюнктивит, одышка, бронхоспазм, ангионевротический отёк; очень редко — анафилактический шок.

Реакции в месте введения

Часто — раздражение, болезненность, гиперемия тканей, незначительная гематома и изъязвления в месте инъекций, нечасто — гистаминоподобные реакции (включая некроз кожи в месте инъекции), очень редко — кальциноз мягких тканей в месте введения (преимущественно у пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью).

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Тяжёлая иммунная реакция, обусловленная образованием антител и приводящая к необратимой агрегации тромбоцитов. Может развиться как на фоне терапии гепарином (редко), так и в течение нескольких недель после её прекращения (очень редко). Клинические проявления: венозные и артериальная тромбозы (в том числе тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз мозговых вен, инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз мезентериальных и почечных артерий, тромбоз артерий конечностей с развитием гангрены).

Лабораторная диагностика

Следует определять количество тромбоцитов перед назначением гепарина натрия, в первые сутки лечения, и затем каждые 2–3 суток в течение всего периода лечения (особенно с 6 по 14 день терапии). При снижении количества тромбоцитов ниже 100 × 10⁹/л и/или при развитии рецидивирующих тромбозов следует немедленно отменить гепарин натрия. В случае необходимости следует назначить альтернативную антитромботическую терапию.

Терапия и профилактика

При возникновении гепарин-индуцированной тромбоцитопении гепарин натрия следует немедленно отменить. Пациент должен быть предупреждён о том, что в будущем ему нельзя назначать нефракционированый гепарин (в том числе при гемодиализе) и низкомолекулярные гепарины. Если пациент нуждается в антитромботической терапии, то следует использовать другие препараты.

Другие нежелательные явления

Со стороны центральной нервной системы и органов чувств

Нечасто -головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы

Нечасто — снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, часто — повышение содержания «печёночных» трансаминаз (ACT и АЛТ) в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения

Часто — умеренная тромбоцитопения (содержание тромбоцитов 150–100 × 10⁹/л) не связанная с выработкой антител и не сопровождающаяся тромбозами (может наблюдаться у 6–30 % пациентов, получающих гепарин); редко — обратимая эозинофилия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко — остеопороз (при длительном применении гепарина натрия), спонтанные переломы костей.

Со стороны эндокринной системы

Редко — гипоальдостеронизм (из-за угнетения синтеза альдостерона).

Со стороны водно-электролитного обмена

Редко — обратимая задержка калия, метаболический ацидоз.

Прочие

Нечасто — преходящая алопеция, очень редко — приапизм.

Лабораторные показатели

Часто — обратимое повышение содержания «печёночных» трансаминаз (ACT и АЛТ); нечасто — повышение содержания свободных жирных кислот после отмены гепарина, повышение содержания тироксина в плазме крови, ложное снижение содержания холестерина, ложное повышение содержания глюкозы и неверные результаты бромсульфалеинового теста.

При наружном применении

Гиперемия кожи, аллергические реакции.

Симптомы

Кровотечения различной степени тяжести.

Лечение

При небольших кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина натрия, достаточно прекратить применение препарата.

При больших кровотечениях избыток гепарина натрия нейтрализуют протамина сульфатом. 1 мг протамина сульфата нейтрализует 100 ME гепарина натрия. 1 % раствор протамина сульфата вводят внутривенно очень медленно. В течение каждых 10 минут нельзя вводить более 50 мг (5 мл) протамина сульфата. С учётом быстрого метаболизма гепарина требуемая доза протамина с течение времени уменьшается. Для расчёта необходимой дозы протамина натрия можно считать, что период полувыведения гепарина составляет 30 минут. При применении протамина натрия отмечались тяжёлые анафилактические реакции со смертельным исходом, в связи с чем препарат следует вводить только в условиях отделения, оборудованного для оказания экстренной медицинской помощи при анафилактическом шоке. Гепарин не выводится при гемодиализе.

Местное применение

Передозировка маловероятна в связи с низкой всасываемостью препарата.

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор гепарина натрия разводят только физиологическим раствором.

Раствор гепарина натрия несовместим со следующими веществами: алтеплаза, амикацина сульфат, амиодарон, ампициллин натрия, бензилпенициллин натрия, ципрофлоксацин, цитарабин, дакарбазин, данорубицин, диазепам, добутамин, доксорубицина гидрохлорид, дроперидол, эритромицин, гентамицина сульфат, галоперидола лактат, гиалуронидаза, гидрокортизона натрия сукцинат, глюкоза, жировые эмульсии, идарубицин, канамицина сульфат, метициллин натрия, нетилмицина сульфат, опиоиды, окситетрациклина гидрохлорид, полимиксина В сульфат, промазина гидрохлорид, прометазина гидрохлорид, стрептомицина сульфат, сульфафуразола диэтаноламин, тетрациклина гидрохлорид, тобрамицина сульфат, цефалотин натрия, цефалоридин, ванкомицина гидрохлорид, винбластина сульфат, лабеталола гидрохлорид, никардипина гидрохлорид.

Фармакокинетическое взаимодействие

Гепарин натрия вытесняет фенитоин, хинидин, пропранолол и производные бензодиазепина из мест их связывания с белками плазмы крови, что может приводить к усилению фармакологического действия указных препаратов. Гепарин натрия связывается и инактивируется протамином натрия, полипептидами, имеющими щелочную реакцию, а также трициклическими антидепрессантами.

Фармакодинамическое взаимодействие

Антикоагулянтное действие гепарина натрия усиливается при одновременном применении с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, в том числе с антитромбоцитарными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, прасугрел, тиклопидин, дипиридамол), антикоагулянтами непрямого действия (варфарин, фенилин, синкумар), тромболитическими препаратами (альтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) нестероидными противовоспалительными препаратами (фенилбутазон, ибупрофен, индометацин, диклофенак и др.), глюкокортикоидами и декстрином, в результате чего повышается риск кровотечений. Кроме того, антикоагулянтное действие гепарина натрия может усиливаться при совместном применении с гидроксихлорохином, сульфинпиразоном, пробенецидом, этакриновой кислотой, цитостатиками, цефамандолом, цефотетаном, вальпроевой кислотой, пропилтиоурацилом.

Антикоагулянтное действие гепарина натрия уменьшается при одновременном применении с АКТГ, антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой, алкалоидами спорыньи, никотином, нитроглицерином, сердечными гликозидами, тироксином, тетрациклином и хинином.

Гепарин натрия может уменьшать фармакологическое действие АКТГ, глюкокортикоидов и инсулина.

Наружное применение

Не рекомендуется смешивать с другими средствами для наружного применения, не назначают местно одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, тетрациклинами, антигистаминными средствами. Совместное применение гепарина натрия с пероральными антикоагулянтами может вызвать удлинение протромбинового времени.

Необходим постоянный контроль времени свёртывания крови.

Отмена должна проводиться постепенно.

Переход на терапию варфарином

Для обеспечения устойчивого антикоагулятного действия следует продолжить терапию гепарином натрия в полной дозе до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень МНО. После этого введение гепарина натрия необходимо прекратить.

Переход на терапию дабигатраном

Непрерывное внутривенное введение гепарина натрия следует прекратить сразу же после приёма первой дозы дабигатрана. При дробном внутривенном введении пациент должен принять внутрь первую дозу дабигатрана за 1–2 часа до запланированного введения очередной дозы гепарина натрия.

Перед плановыми хирургическими вмешательствами для уменьшения кровопотери во время операции и в послеоперационном периоде обычно рекомендуется отменить пероральные антикоагулянты (варфарин) и антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин) за 7 дней до операции. В качестве антитромботической терапии возможно назначение гепарина натрия в лечебных дозах. Введение гепарина натрия прекращается за 6 часов до операции и возобновляется через 6 часов после её окончания.

Следует избегать внутримышечного введения гепарина натрия (из-за возможного возникновения гематом).

Применение лекарственных препаратов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, у новорождённых (особенно у недоношенных и у детей со сниженной массой тела) может приводить к серьезным нежелательным явлениям (угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, гаспинг-дыхание) и смерти. Поэтому у новорождённых и детей до 1 года следует использовать препараты гепарина натрия, не содержащие консервантов.

Резистентность к гепарину натрия часто наблюдается при лихорадке, тромбозах, тромбофлебитах, инфекционных заболевания, инфаркте миокарда, злокачественных новообразованиях, а также после хирургических вмешательств и при дефиците антитромбина III. В таких ситуациях требуется более тщательный лабораторный мониторинг (контроль АЧТВ), включая определение антитромбина III.

У лиц старше 60 лет (в особенности у женщин) повышен риск кровотечений, в связи с чем доза гепарина натрия у данной категории больных должны быть уменьшены.

Во время терапии гепарином натрия необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможное кровотечение (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т.п.).

При использовании гепарина натрия у пациентов с артериальной гипертензией следует регулярно контролировать артериальное давление и проводить адекватную гипотензивную терапию.

Местное применение

Не рекомендуется применять при кровотечениях, при наличии местных гнойных процессов, а также наносить на открытые раны, слизистые оболочки. Использовать с особой осторожностью при повышенной проницаемости сосудов. Применение гепарина натрия не рекомендуется при глубоком венозном тромбозе.

Признаков действия гепарина натрия на интеллектуальные и психомоторные функции, способности к управлению автомобильным транспортом и механизмами, не выявлено.

В случае возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль) пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  B01AB01, C05BA03, S01XA14

• Фармакологическая группа

  Антикоагулянты

• Коды МКБ 10

  D65 Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание [синдром дефибринации]

  I20.0 Нестабильная стенокардия

  I21 Острый инфаркт миокарда

  I26 Лёгочная эмболия

  I33 Острый и подострый эндокардит

  I74 Эмболия и тромбоз артерий

  I77.1 Сужение артерий

  I80 Флебит и тромбофлебит

  I82 Эмболия и тромбоз других вен

  I83 Варикозное расширение вен нижних конечностей

  M77.9 Энтезопатия неуточнённая

  N00 Острый нефритический синдром

  N03 Хронический нефритический синдром

  T14.0 Поверхностная травма неуточнённой области тела

  T14.9 Травма неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)