Хлорамбуцил

Фармакологическое действие

Хлорамбуцил — противоопухолевое бифункциональное алкилирующее средство, производное ароматического азотистого иприта. Алкилирование клеток происходит посредством образования высокореактивного радикала этиленимониума между 2 нитями спирали ДНК, с последующим вмешательством в репликацию. В терапевтических дозах подавляет синтез лимфоцитов, оказывая при этом менее выраженное влияние на нейтрофилы, тромбоциты, эритроциты. Способен вызвать необратимую миелосупрессию. Клинические эффекты обычно проявляются через 3–4 недели.

Фармакокинетика

Абсорбция — высокая, время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) после однократного приёма внутрь 0,6–1,2 мг/кг достигается через 1 час. Связь с белками плазмы — 99 %. Быстро и полностью метаболизируется в печени до фармакологически активного фенилуксусного иприта. Элиминация почками — 15–60 %. Период полувыведения (T_½) — 90 минут, фенилуксусного иприта — 2,5 часа. Не проникает через гематоэнцефалический барьер (в спинномозговой жидкости не обнаруживается). Проходит через плацентарный барьер.

Показания

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), злокачественные лимфомы (в том числе лимфосаркома), ретикулосаркома, хронический лимфолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, миеломная болезнь, рак яичников, рак молочной железы, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь Леттерера-Сиве, хорионэпителиома матки, гломерулонефрит, болезнь Бехчета, дерматомиозит, ревматоидный артрит, саркоидоз, увеит, нефротический синдром.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в том числе к другим алкилирующим средствам, беременность, период лактации (грудное вскармливание).

С осторожностью

Угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия, в том числе связанные с развитием злокачественного процесса и на фоне предшествующей лучевой или химиотерапии); тяжёлые заболевания печени и почек, острые заболевания желудочно-кишечного тракта.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — D.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения хлорамбуцила при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности и тератогенности.

Хлорамбуцил может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения хлорамбуцилом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего хлорамбуцил, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода. Если хлорамбуцил применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение хлорамбуцила у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения хлорамбуцила в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции хлорамбуцила в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Способ применения и дозы

При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза хлорамбуцила не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела.

Хлорамбуцил обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем при выборе доз и режима введения препарата следует обращаться к специальной литературе. Хлорамбуцил принимается внутрь. Таблетки не следует делить на части.

Лимфогранулематоз

В виде монотерапии хлорамбуцил применяют обычно в дозе 0,2 мг/кг в течение 4–8 недель.

Неходжкинские лимфомы

В виде монотерапии хлорамбуцил обычно применяют первоначально в дозе 0,1–0,2 мг/кг в течение 4–8 недель; затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.

Хронический лимфолейкоз

Начальная доза хлорамбуцила составляет 0,15 мг/кг до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10 000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0,1 мг/кг.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Хлорамбуцил является препаратом выбора. Начальная доза составляет 6–12 мг/кг ежедневно, а после развития лейкопении рекомендуется перейти на поддерживающую терапию в дозе 2–8 мг/кг ежедневно в течение неопределённого периода времени.

Побочные действия

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1 /10 000 и <1/1 000); крайне редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны системы кроветворения

Очень часто — лейкопения (обратима, если приём препарата прекращён своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение содержания гемоглобина; крайне редко — необратимое угнетение функции костного мозга.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, рвота, диарея, изъязвления слизистой оболочки полости рта; редко — гепатотоксическое действие токсико- аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха).

Со стороны дыхательной системы

Крайне редко — интерстициальный фиброз лёгких (при длительном приёме хлорамбуцила), интерстициальная пневмония.

Аллергические реакции

Иногда — кожная сыпь; редко — уртикароподобная сыпь, ангионевротический отёк; крайне редко — мультиформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны нервной системы

Часто — судороги у детей с нефротическим синдромом; редко — локальные и/или генерализованные судороги у детей и взрослых, получающих хлорамбуцил в терапевтических дозах ежедневно или курсы высокодозной пульс-терапии; крайне редко — неуверенность при ходьбе, тремор, мышечные подёргивания, периферическая нейропатия, парезы, возбуждение, спутанность сознания, выраженная слабость, тревожность, галлюцинации.

Со стороны мочевыделительной системы

Крайне редко — асептический цистит.

Прочие

Лекарственная гипертермия, гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток), нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, азооспермия, вторичная малигнизация.

Передозировка

Симптомы

Панцитопения, нарушения функций центральной нервной системы (от неадекватных поведенческих реакций в виде ажитации до больших эпиприпадков), усиление других побочных симптомов.

Лечение

Госпитализация, мониторинг и поддержание жизненно важных функций, промывание желудка, симптоматическая терапия, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворение, возможно усиление миелотоксичности.

При одновременном применении с противоподагрическими средствами требуется коррекция доз последних (хлорамбуцил может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови).

Трициклические антидепрессанты, а также галоперидол, мапротилин, ингибиторы моноаминооксидазы, производные фенотиазина или тиоксантена могут снижать порог судорожной готовности и повышать риск возникновения судорожных припадков.

Препараты, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, повышают токсичность хлорамбуцила (конкуренция на уровне связывания с белками плазмы).

При применении с инактивированными вирусными вакцинами наблюдалось снижение выработки антител в ответ на введение вакцины. При применении с живыми вирусными вакцинами наблюдалась интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител.

Аналоги пуриновых нуклеозидов (флударабин, пентостатин, кладрибин) повышали цитотоксичность хлорамбуцила в исследованиях in vitro, однако клиническое значение этих данных не определено.

Особые указания

Хлорамбуцил является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов. При неповреждённой наружной оболочке соприкосновение таблеток хлорамбуцила с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток хлорамбуцила следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. Поскольку хлорамбуцил может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2–3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчётом форменных элементов периферической крови. При применении в терапевтических дозах хлорамбуцил угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина. Нет необходимости прекращать приём хлорамбуцила при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приёма последней дозы. Пациентам, ранее лечившимся цитостатическими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, хлорамбуцил назначают не ранее, чем через 1,5–2 месяца после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Дети с нефритическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию хлорамбуцилом, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения хлорамбуцилом, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог. Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, так как у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путём адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости. Больным с тяжёлыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы. Так как использование алкилирующих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата. Пациентам детородного возраста следует использовать надёжные методы контрацепции.