Гидроксизин

Гидроксизин — H₁-гистаминоблокатор, так же обладает седативным, анксиолитическим и противорвотным действием.

Гидроксизин является блокатором H₁-гистаминовых рецепторов первого поколения, производное фенотиазина с антимускариновыми и седативными свойствами и дифенилметана, способствует угнетению активности определённых субкортикальных зон.

Обладает H₁-гистаминоблокирующим, бронходилатирующим и противорвотным эффетами, проявляет умеренное ингибирующее влияние на желудочную секрецию. Гидроксизин сущечтвенно уменьшает зуд у пациентов с крапивницей, экземой и дерматитом.

Гидроксизин положительно действует на когнитивные способности, улучшает внимание и память. Не вызывает привыкания и психической зависимости, при продолжительном использовании синдрома отмены не отмечено. Гидроксизин способен угнетать центральную нервную систему, также оказывает антихолинергическое, антигистаминное, спазмолитическое, местноанестезирующее, симпатолитическое действие, обладает миорелаксирующей активностью.

При печёночной недостаточности H₁-гистаминоблокирующий эффект может продлеваться до 96 часов после однократного приёма.

Обладает умеренной анксиолитической активностью.

Полисомнография у пациентов с бессонницей и тревогой демонстрирует удлинение продолжительности сна, снижение частоты ночных пробуждений после приёма однократно или повторно гидроксизина в дозе 50 мг. Снижение мышечного напряжения у пациентов с тревогой отмечено при приёме препарата в дозе 50 мг 3 раза в день.

H₁-гистаминоблокирующий эффект наступает приблизительно через 1 час после приёма таблеток внутрь.

Седативный эффект проявляется спустя 30–45 минут.

Всасывание

После приёма внутрь абсорбция высокая, время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 2 часа После приёма средней дозы 50 мг максимальная концентрация в плазме крови у взрослых — 70 нг/мл.

После внутримышечного введения однократной дозы 50 мг максимальная плазменная концентрация составляет 65 нг/мл.

Распределение

Гидроксизин больше концентрируется в тканях, чем в плазме. Значение объёма распределения составляет 7–16 л/кг у взрослых. Гидроксизин проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту, концентрируясь в большей степени в фетальных, чем в материнских тканях.

Препарат хорошо проникает в кожу, при этом концентрации гидроксизина в коже намного превышают концентрации в сыворотке крови как после однократного, так и после многократного применения. Плазменная концентрация гидроксизина необязательно отражает его связывание с тканями или распределение в коже.

Метаболизм

Гидроксизин метаболизируется в печени. Цетиризин — основной метаболит (45 %) — является блокатором H₁-гистаминовых рецепторов. Метаболиты обнаруживаются в грудном молоке.

Выведение

Период полувыведения у взрослых — 14 часов (диапазон — 7–20 часов). Общий клиренс гидроксизина составляет 13 мл/мин/кг. Около 0,8 % гидроксизина выводится в неизменённом виде через почки. Цетиризин экскретируется главным образом с мочой, также в неизменённом виде (25 % от принятой внутрь или 16 % от внутримышечной дозы гидроксизина).

Особые группы пациентов

Пожилые

У пожилых больных период полувыведения составил 29 часов, объём распределения — 22,5 л/кг. Рекомендуется снижение суточной дозы гидроксизина при назначении пожилым пациентам.

Дети до 1 года

У детей общий клиренс в 2,5 раза выше, чем у взрослых. Доза должна быть скорректирована. Период полувыведения составляет 4 часа.

Дети от 1 года до 14 лет

Период полувыведения составляет 11 часов.

Печёночная недостаточность

У пациентов с вторичной дисфункцией печени вследствие первичного билиарного цирроза общий клиренс составил приблизительно 66 % от значения, зарегистрированного у здоровых добровольцев. У пациентов с заболеваниями печени период полувыведения увеличивался до 37 часов, концентрация метаболитов в сыворотке крови была выше, чем у молодых пациентов с нормальной функцией печени. Пациентам с печёночной недостаточностью рекомендуется снижение суточной дозы или кратности приёма.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика гидроксизина исследовалась у 8 пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (24 ± 7) мл/мин). Длительность экспозиции гидроксизина значительно не изменилась, в то время как длительность экспозиции цетиризина была увеличена. Во избежание любого значительного накопления цетиризина после многократного применения гидроксизина у пациентов с нарушением функции почек следует снизить ежедневную дозу гидроксизина.

• Симптоматическое лечение тревоги у взрослых;
• в качестве седативного средства в период премедикации;
• симптоматическое лечение зуда аллергического происхождения.

• Повышенная чувствительность к гидроксизину и цетиризину, аминофиллину или этилендиамину;
• порфирия;
• внутриартериальное, внутривенное или подкожное введение;
• беременность;
• период родов;
• лактация;
• возраст до 1 года при внутримышечном введении);
• возраст до 3 лет (при приёме внутрь).

• Миастения;
• гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями (в том числе затруднение мочеиспускания);
• глаукома;
• деменция;
• судорожные расстройства, включая эпилепсию;
• склонность к аритмии, включая электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия);
• удлинение интервала QT и/или сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (в том числе сердечная недостаточность, артериальная гипертензия);
• сочетание с препаратами, которые могут вызывать аритмию;
• гипертиреоз.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гидроксизина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность гидроксизина (пороки развития плода и аборты), возникающие при дозах, существенно превышающих максимально рекомендованную для человека.

Гидроксизин проходит через плаценту.

Следующие нежелательные явления наблюдались сразу либо через несколько часов после рождения у детей, чьи матери получали гидроксизин в III семестре беременности и/или в период родов: гипотония, нарушения движения, включая экстрапирамидные расстройства, клонические движения, депрессия центральной нервной системы, неонатальные гипоксические состояния.

Применение гидроксизина в период беременности и в период родов противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения гидроксизина в период грудного вскармливания не проведено.

Гидроксизин и его метаболиты экскретируются в грудное молоко

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

Данные о степени влияния гидроксизина на фертильную функцию человека отсутствуют.

Исследования на животных при применении доз 10 мг/кг/день в течение 70 дней показали снижение концентрации и жизнеспособности сперматозоидов у самцов.

Для приёма внутрь разовая доза для взрослых варьирует от 25 мг до 100 мг; частота приёма, в зависимости от показаний, составляет 1–4 раза в сутки.

Для быстрого достижения терапевтического эффекта раствор гидроксизина вводят глубоко внутримышечно в дозе 50–100 мг; далее можно вводить с интервалом 4–6 часов.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по системам организма и частоте возникновения.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись сонливость, головная боль, заторможенность, сухость во рту и утомляемость.

Со стороны иммунной системы

Редко — гиперчувствительность; очень редко — анафилактический шок.

Со стороны нервной системы

Очень часто — сонливость; часто — головная боль, утомляемость; нечасто — головокружение, бессонница, тремор; редко — судороги, дискинезия.

Со стороны психики

Нечасто — возбуждение, спутанность сознания; редко — галлюцинации, дезориентация.

Со стороны органа зрения

Редко — нарушение аккомодации, нарушение зрения.

Со стороны сердца

Редко — тахикардия; частота неизвестна — удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардия по типу «пируэт».

Со стороны сосудов

Редко — снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень редко — бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто — тошнота; редко — рвота, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — нарушение функциональных проб печени; частота неизвестна — гепатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

редко — задержка мочеиспускания.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко — зуд, сыпь (эритематозная, макулопапулёзная), крапивница, дерматит; очень редко — ангионевротический отёк, повышенная потливость, острое генерализованное экзантематозно-пустулёзное высыпание, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Общие расстройства

Редко — гипертермия, недомогание.

В единичных случаях отмечались продолжительные боли в месте внутримышечного введения.

Следующие побочные эффекты наблюдались при приёме цетиризина — основного метаболита гидроксизина — тромбоцитопения, агрессия, депрессия, тик, дистония, парестезия, окулогирный криз, диарея, дизурия, энурез, астения, отёки, повышение массы тела и могут наблюдаться при приёме гидроксизина.

Симптомы со стороны ЦНС включают тошноту, рвоту, тахикардию, гипертермию, сонливость, нарушение зрачкового рефлекса, тремор, спутанность сознания или галлюцинации. Впоследствии могут развиваться угнетение сознания, дыхания, судороги, снижение артериального давления, аритмия. Возможно усугубление коматозного состояния и сердечно-лёгочный коллапс.

Лечение

В случае приёма внутрь — промывание желудка с предшествующей эндотрахеальной интубацией. Возможно применение активированного угля, однако данных, свидетельствующих о его эффективности недостаточно. Необходимо контролировать состояние дыхания и кровообращения при помощи ЭКГ-мониторинга, обеспечить адекватную оксигенацию, ввести налоксон, декстрозу (глюкозу) и тиамин; в случае необходимости получения вазопрессорного эффекта назначается норэпинефрин или метараминол, не следует применять эпинефрин. Сердечную деятельность и артериальное давление необходимо контролировать в течение 24 часов после исчезновения симптомов.

В больших дозах гидроксизин может приводить к удлинению интервала QT и явным изменениям на ЭКГ.

Применение аналептиков недопустимо.

Специфического антидота не существует. Гемодиализ неэффективен.

Литературные данные свидетельствуют о том, что в случае развития тяжёлых, опасных для жизни, трудноизлечимых м-холиноблокирующих эффектов, не купируемых другими препаратами, возможно применение терапевтической дозы физостигмина. Физостигмин не должен применяться только для того, чтобы привести пациента в сознание. Если пациент принимал трициклические антидепрессанты, применение физостигмина может спровоцировать судорожные приступы и необратимую остановку сердца. Также следует избегать использования физостигмина у пациентов с нарушениями сердечной проводимости.

Необходимо учитывать потенцирующее действие гидроксизина при совместном применении с препаратами, угнетающими ЦНС, такими как наркотические анальгетики, барбитураты, анксиолитики, снотворные средства, алкоголь. В этом случае их дозы должны подбираться индивидуально.

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами МАО и холиноблокаторами.

Гидрокизин препятствует прессорному действию эпинефрина и противосудорожной активности фенитоина, а также действию бетагистина и лекарственных средств — ингибиторов холинэстеразы.

Установлено, что применение циметидина в дозе 600 мг дважды в день увеличивает концентрацию гидроксизина в сыворотке на 36 % и снижает C_max метаболита цетиризина на 20 %.

Эффект атропина, алкалоидов белладонны, сердечных гликозидов, гипотензивных средств, блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов не изменяется под действием гидроксизина.

Гидроксизин является ингибитором изофермента CYP2D6 и в высоких дозах может быть причиной взаимодействия с субстратами CYP2D6. Поскольку гидроксизин метаболизируется в печени, можно ожидать увеличения его концентрации в плазме крови при одновременном применении с ингибиторами микросомальных ферментов печени. Поскольку гидроксизин метаболизируется алкогольдегидрогеназой и изоферментом CYP3A4/5, возможно повышение концентрации гидроксизина в плазме крови при одновременном применении с препаратами, потенциально ингибирующими изофермент CYP3A4/5 (телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, интраконазол, позаконазол и некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая атазанавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир и типранавир/ритонавир). Однако торможение одного метаболического пути может частично компенсироваться работой другого.

Одновременное применение гидроксизина с лекарственными средствами, которые потенциально могут вызвать аритмию, может увеличить риск удлинения интервала QT и возникновения желудочковой тахикардии по типу «пируэт».

Азеластин усиливает (взаимно) эффект; снижается скорость психомоторных реакций и усиливается депримация.

Применение гидроксизина одновременно со средствами, обладающими ототоксическим эффектом, например гентамицином, может маскировать такие симптомы ототоксичности, как головокружение.

Гидроксизин следует отменить за 5 дней до планируемого проведения кожных проб с аллергенами.

При одновременном применении с препаратами, обладающими м-холиноблокирующими свойствами и средствами, угнетающими ЦНС, дозу гидроксизина необходимо уменьшить.

Гидроксизин может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, поэтому одновременное использование с другими средствами, которые способны нарушать сердечную деятельность, может повышать риск развития аритмий. Предполагается, что прочие лекарсвтенные средства, которые вызывают изменения на электрокардиограмме (атропин, противопаркинсонические средства, лития карбонат, хинидин, фенотиазины, прокаинамид, трициклические антидепрессанты, тиоридазин) могут усугублять и усиливать изменения, которые могут быть вызваны гидроксизином, и повышать опасность внезапной смерти. Необходимо избегать одновременного использования двух и более препаратов, удлиняющих интервал QT, из-за опасности аддитивных эффектов, которые могут стать причиной развития потенциально опасных для жизни тяжёлых сердечных аритмий.

При почечной и/или печёночной недостаточности дозы должны быть уменьшены.

У пожилых дозировку следует подбирать индивидуально, начиная с половины минимальной дозы и корректируя в диапазоне рекомендуемых доз.

При необходимости постановки аллергологических проб или проведения метахолинового теста применение гидроксизина должно быть прекращено за 5 дней до исследования для предотвращения получения искажённых данных.

Во время лечения гидроксизином следует избегать приёма алкоголя.

Инъекционные формы гидроксизина предназначены только для внутримышечных инъекций.

Гидроксизин может ухудшать способность к концентрации внимания и скорость психомоторных реакций. Применение других седативных средств может усиливать этот эффект. Поэтому следует воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N05BB01

• Фармакологическая группа

  Анксиолитики

• Коды МКБ 10

  F10.3 Абстинентное состояние, вызванное употреблением алкоголя

  F40 Фобические тревожные расстройства

  F41.1 Генерализованное тревожное расстройство

  F41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство

  F45 Соматоформные расстройства

  F48 Другие невротические расстройства

  F48.0 Hеврастения

  L29 Зуд

  R11 Тошнота и рвота

  R45.1 Беспокойство и возбуждение

  R45.4 Раздражительность и озлобление

  Z51.4 Подготовительные процедуры для последующего лечения, не классифицированные в других рубриках

  Z60.0 Проблемы, связанные с адаптацией к изменению образа жизни

  Z98.8 Другие уточнённые послехирургические состояния