Ибрутиниб

Механизм действия

Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона. Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре тирозинкиназы Брутона, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. Тирозинкиназа Брутона, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов B-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда B-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Ключевая роль тирозинкиназы Брутона в сигнальной активности B-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции B-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных B-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

Лимфоцитоз

В начале терапии у большинства пациентов (66 %) с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получавших ибрутиниб, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (то есть на 50 % и более от исходного уровня с абсолютными значениями 5 000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35 %) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших ибрутиниб. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых месяцев лечения ибрутинибом и обычно разрешается с медианой 8 и 4 недели у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом соответственно (значения времени разрешения лимфоцитоза составляли от 0,1 до 104 недель).

У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (то есть свыше 400 000/мкл).

Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших ибрутиниб.

При применении ибрутиниба в составе химиоиммунотерапии лимфоцитоз отмечался редко (у 7 % пациентов в группе, принимавшей препарат ибрутиниб + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 6 % пациентов в группе, принимавшей плацебо + бендамустин + ритуксимаб).

Эффекты в отношении интервала QT/QT_C и сердечной электрофизиологии

Эффекты ибрутиниба в отношении интервала QT_C оценивались у 20-ти здоровых добровольцев. В супратерапевтических дозах (1 680 мг) ибрутиниб не увеличивал интервал QT_C до клинически значимой величины. Наибольшее значение верхней границы двухстороннего 90 % доверительного интервала для средней разницы между ибрутинибом и плацебо составило менее 10 мс. Также наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала QT_C ( -5,3 мс; 90 % доверительный интервал от -9,4 мс до -1,1 мс при C_max 719 нг/мл после приёма супратерапевтической дозы 1 680 мг), которое не являлось клинически значимым.

Абсорбция

Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приёма с медианой времени достижения максимальной концентрации (T_max) 1–2 часа. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2,9 % (90 % доверительный интервал для значений от 2,1 % до 3,9 %) и это значение удваивалось при приёме с пищей. У пациентов с различными B-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») у пациентов при дозе 560 мг составляет 953 ± 705 нг × ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Приём ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUC_last) до уровня 60 % от концентрации при приёме за 30 минут до еды, через 30 минут после еды или через 2 час после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97,3 %, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1 000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. V_d составлял 683 л, а кажущийся объём распределения в равновесном состоянии (V_d,ss/F) составляет около 10 000 л.

Биотрансформация

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома P450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении тирозинкиназы Брутона примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная C_ss дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата.

По результатам исследований in vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2 %. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Элиминация

Клиренс при внутривенном введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приёма внутрь составляет 2 000 и 1 000 л/ч, натощак и после еды соответственно.

Период полувыведения ибрутиниба равен 4–6 часам.

После однократного перорального приёма [¹⁴C]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90 % радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 часов, большая часть (80 %) выводилась через кишечник, и менее 10 % — почками. Неизменённый ибрутиниб составлял около 1 % от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше)

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пожилых пациентов (от 67 до 81 года) ожидается увеличение концентрации ибрутиниба в плазме крови на 14 %. Необходимость коррекции дозы в зависимости от возраста не подтверждена.

Дети и подростки (от 18 лет и младше)

Исследований фармакокинетики ибрутиниба у пациентов в возрасте до 18 лет не проводилось.

Пол

Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Пациенты с нарушением функции почек

Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10 % дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени или находящимся на диализе.

Пациенты с нарушением функции печени

Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушением функции печени без злокачественных новообразований, принимавших ибрутиниб натощак в дозе 140 мг. AUC_last ибрутиниба увеличивалась в 2,7, 8,2 и 9,8 раза у пациентов с нарушением функции печени лёгкой (n=6, класс A по Чайлд-Пью), средней (n=10, класс B по Чайлд-Пью) и тяжёлой (n=8, класс C по Чайлд-Пью) степени соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печении составляет 3,0 %, 3,8 % и 4,8 % у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3 %. Концентрация несвязанного ибрутиниба (AUC_unbound,last) увеличивается примерно в 4,1, 9,8 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно.

Лечение взрослых пациенто:

• с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой;
• с хроническим лимфоцитарным лейкозом;
• с макроглобулинемией Вальденстрема (МВ), которые получили, по крайней мере, один курс терапии или в качестве первой линии терапии у пациентов, непригодных для химиотерапии.

• Известная гиперчувствительность (например с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб;
• тяжёлые нарушения функции почек;
• тяжёлые нарушения функции печени (класс C по Чайлд-Пью);
• пациенты на диализе; совместное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
• совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина K, рыбьим жиром и препаратами витамина E;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

Ибрутиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина K, совместный приём с которыми должен быть исключён) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Ибрутиниб должен применяться с осторожностью в случае совместного применения с сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ибрутиниба при беременности не проведено.

Эксперементальные исследования на животных

Исследования на животных выявили доказательство негативного воздействия на плод человека. Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших ибрутиниб перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа постимплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердце и крупные сосуды). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/cyт и выше (примерно в ≥5,6 раза выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода.

Ибрутиниб также применялся перорально у беременных кроликов в течение периода органогенеза в дозах 5, 15 и 45 мг/кг/сутки. При применении в дозах 15 мг/кг/сутки и выше ибрутиниб вызывал пороки развития скелета (сращение сегментов грудины), а при применении в дозе 45 мг/кг/сутки ибрутиниб увеличивал частоту возникновения постимплантационной гибели плода. Ибрутиниб вызывал пороки развития плода у кроликов при применении в дозе 15 мг/кг/сутки (при этом концентрация ибрутиниба в крови примерно в 2 раза выше таковой у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, принимающих ибрутиниб в дозе 560 мг в сутки, и примерно в 2,8 раз выше концентрации ибрутиниба в крови у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или с макроглобулинемией Вальденстрема, принимающих ибрутиниб в дозе 420 мг в сутки).

Рекомендации женщинам

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если ибрутиниб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение ибрутиниба у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ибрутиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Необходимо на протяжении как минимум 3-х месяцев после применения последней дозы препарата использовать надёжные методы контрацепции.

Фертильность

Исследований влияния ибрутиниба на фертильность не проводилось.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от нозологической формы заболевания, схемы терапии и лекарственной формы.

Перечисленные ниже побочные действия регистрировались независимо от наличия причинно-следственной связи.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100 и <1/10 случаев); нечасто (≥1/1 000 и <1/100 случаев).

Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны

Наиболее распространённые негематологические побочные действия (≥20 %) включали диарею, усталость, тошноту, периферические отёки, одышку, запор, инфекции верхних дыхательных путей, рвоту и снижение аппетита. Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.

Наиболее распространённые нежелательные явления 3–4-й степени (наблюдавшиеся с частотой 5 % и более) включали нейтропению, тромбоцитопению, анемию, пневмонию, диарею, боль в животе и фибрилляцию предсердий.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у 10 % и более пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг

Инфекции и инвазии

Очень часто — пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; часто — инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто — снижение аппетита; часто — дегидратация, гиперурикемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

Часто — первичные злокачественные новообразования (рак кожи).

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения

Часто — нечёткость изображения.

Со стороны сердца

Часто — фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов

Очень часто — кровотечения, кровоподтёки, петехии, повышение артериального давления; часто — субдуральная гематома.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — острая почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Очень часто — одышка, носовое кровотечение, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, боль в животе, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия; часто — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто — сыпь; часто — панникулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто — спазмы мышц, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто — лихорадка, усталость, астения, периферические отёки.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Очень часто — склонность к гематомам при ушибах.

Серьёзные побочные действия

Серьёзные побочные действия были отмечены у 60,4 % пациентов (возникшие в ходе лечения явления). Серьёзные побочные действия, наблюдавшиеся более чем у 2 % больных, включали фибрилляцию предсердий (6,3 %), пневмонию (5,4 %), инфекции мочевыводящих путей (3,6 %), боль в области живота (2,7 %), субдуральную гематому (2,7 %), фебрильную нейтропению (2,7 %), острую почечную недостаточность (2,7 %), периферические отёки (2,7 %) и лихорадку (2,7 %). Отмечены единичные случаи лейкостаза.

Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий

Наиболее распространённым побочным действием, приводившим к отмене лечения, была субдуральная гематома (1,7 %).

Побочные действия, приводившие к снижению дозы, были отмечены у 13,5 % больных.

Пожилые пациенты

Среди пациентов, получавших терапию по поводу рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны, 63 % были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечались побочные действия со стороны сердца (фибрилляция предсердий и повышение артериального давления), инфекции (пневмония и панникулит), а также явления со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея и дегидратация).

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Наиболее распространённые негематологические побочные действия (регистрировавшиеся с частотой 20 % и более) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые получали ибрутиниб в дозе 420 или 840 мг, включали диарею, инфекции верхних дыхательных путей, усталость, лихорадку, периферические отёки, артралгию, запор и склонность к гематомам при ушибах.

Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.

Наиболее частые побочные действия 3–4-й степени (≥5 %) включали нейтропению, пневмонию, тромбоцитопению, повышение артериального давления, фебрильную нейтропению, дегидратацию, фибрилляцию предсердий, усталость, астению, панникулит и синусит.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения ибрутинибом (1 раз в сутки в дозе 420 мг) и зафиксированные с частотой не менее 10 % (частота во время лечения) у всех ранее получавших терапию пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом

Инфекции и инвазии

Очень часто — пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; часто — инфекции мочевыводящих путей, бактериемия, сепсис, клостридиальная инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз; нечасто — лейкостаз.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто — снижение аппетита.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

Часто — первичные злокачественные новообразования (рак кожи).

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения

Часто — нечёткость изображения.

Со стороны сердца

Часто — фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов

Очень часто — повышение артериального давления, кровотечения, кровоподтёки; часто — субдуральная гематома.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Очень часто — кашель, боль в ротоглотке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия; часто — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто — повышенная склонность к образованию кровоподтёков, петехии; часто — панникулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто — спазмы мышц, артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто — лихорадка, озноб, усталость, астения, периферические отёки.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Очень часто — склонность к гематомам при ушибах.

Серьёзные побочные действия

Серьёзные побочные действия были отмечены у 52,9 % пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьёзные побочные действия, зафиксированные более чем у 2 % больных, включали пневмонию (7,8 %), фибрилляцию предсердий (5,9 %), панникулит (5,9 %), синусит (5,9 %), бактериемию (3,9 %), клостридиальную инфекцию (3,9 %), фебрильную нейтропению (3,9 %) и субдуральную гематому (3,9 %).

Лейкостаз

Отмечены единичные случаи лейкостаза.

Случаи прекращении терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий

Побочные действия, приведшие к снижению дозы, были отмечены у 11,8 % больных.

Пожилые пациенты

Среди пациентов, получавших лечение по поводу рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза, 53 % были в возрасте 65 лет и старше. Профиль безопасности в этой группе пациентов был сопоставим с профилем безопасности у более молодых пациентов.

Данные о передозировке ибрутиниба ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали ибрутиниб в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1 400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для ибрутиниба отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A.

Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме

Следует избегать совместного применения ибрутиниба и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A, поскольку данные лекарственные средства способны повышать концентрацию ибрутиниба.

В результате совместного применения кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (C_max) и AUC_0–last в 29 и 24 раза соответственно). Максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших слабые и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A. По результатам данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или сильные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3A, не было выявлено значимое увеличение токсичности. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (например кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол) и с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (например вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил). Если пациенту необходимо совместное применение ибрутиниба и сильного ингибитора изофермента CYP3A, и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A. Не требуется коррекция дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A.

Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии ибрутинибом следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A.

Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме

В результате совместного применения ибрутиниба с сильными индукторами изофермента CYP3A наблюдается снижение концентрации ибрутиниба в плазме примерно на 90 %.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба с сильными индукторами изофермента CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.

Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба

По результатам исследований in vitro, ибрутиниб является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит, в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие ибрутиниба с другими лекарственными препаратами, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.

По результатам исследований in vitro, ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина, но выступает в качестве его слабого ингибитора. Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-гликопротеина после приёма ибрутиниба в терапевтических дозах, в настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью предотвращения потенциального взаимодействия в желудочно-кишечном тракте субстраты Р-гликопротеина с узким терапевтическим индексом (например дигоксин) должны приниматься с интервалом не менее 6 часов до или после приёма ибрутиниба.

Геморрагические осложнения

Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших ибрутиниб, с тромбоцитопенией и без неё. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, например кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые геморрагические осложнения, включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.

Из исследований II и III фазы ибрутиниба исключались пациенты, которым требовалась терапия варфарином или другими антагонистами витамина K. Варфарин и другие антагонисты витамина K не следует применять в сочетании с ибрутинибом. Необходимо избегать употребления таких пищевых добавок, как рыбий жир и препараты витамина E. При применении ибрутиниба у пациентов, которым требуется назначение других антикоагулянтов или лекарственных препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов, может увеличиваться риск возникновения кровотечений. В исследования не включались пациенты с врождённым геморрагическим диатезом.

Терапию ибрутинибом следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

Лейкостаз

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400 000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии ибрутинибом. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Инфекции

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям.

Кардиологические явления

Фибрилляция и трепетание предсердий отмечались у пациентов, принимавших ибрутиниб, в особенности у пациентов с острыми инфекциями, наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия фибрилляции предсердий и оценивать состояние здоровья пациентов (в том числе ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение) или впервые выявляется одышка. В случае продолжающейся фибрилляции предсердий необходимо оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом и при необходимости провести коррекцию дозы.

Эффекты в отношении интервала QT

В ходе клинических исследований ибрутиниб вызывал незначительное укорочение интервала QTcF (в среднем на 7,5 мс). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности ибрутиниба неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QTc (например врождённый синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Первичные злокачественные новообразования

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались отдельные случаи возникновения первичных злокачественных новообразований, преимущественно — рак кожи.

Особые группы пациентов

Дети (от 18 лет и младше)

Безопасность и эффективность ибрутиниба у детей не оценивалась.

Пациенты с нарушением функции почек

Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях ибрутиниба участвовали пациенты с нарушением функции почек лёгкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Ибрутиниб метаболизируется в печени. Пациенты с сывороточной активностью аланинаминотрансферазы (АСТ) или аспартатаминотрансферазы (АЛТ) в 3 и более раз превышающей верхнюю границу нормы, исключались из клинических исследований. По предварительным данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени (класс A и B по Чайлд-Пью) необходимо начинать терапию с дозы 280 и 140 мг соответственно. Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Ибрутиниб противопоказан у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по Чайлд-Пью).

Коррекция дозы

В случае совместного применения с умеренными или сильными ингибиторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться. Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и сильного ингибитора изофермента CYP3A (например кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол) и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A (например вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир + ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A.

В случае развития или усиления негематологической токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4-й степени терапию ибрутинибом следует приостановить.

После того как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (то есть будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приёма ибрутиниба в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на 140 мг/сут.

При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы ещё на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить ибрутиниб.

Препарат может влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, поскольку в качестве распространённых побочных действий ибрутиниба отмечались усталость, головокружение и астения.

• АТХ

  L01XE27, L01EL01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Коды МКБ 10

  C84.5 Другие и неуточнённые T-клеточные лимфомы

  C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоэ

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)