Идарубицин

Идарубицин обладает противоопухолевым действием.

Идарубицин — противоопухолевый препарат из группы антрациклиновых антибиотиков. Ингибирует синтез нуклеиновых кислот вследствие встраивания в молекулу ДНК и взаимодействия с РНК-полимеразами. Взаимодействует с топоизомеразой II, нарушает вторичную спирализацию ДНК.

Противоопухолевое действие сочетается с кардиотоксичным и миелосупрессивным эффектами.

Обладает высокой липофильностью и характеризуется более высокой скоростью проникновения в клетки и, согласно результатам исследований in vitro, меньшей перекрёстной резистентностью по сравнению с доксорубицином и даунорубицином.

В опытах на экспериментальных моделях in vitro (включая бактериальные системы и культуры клеток млекопитающих) и in vivo (самки крыс) установлено наличие мутагенных и канцерогенных свойств идарубицина. В исследованиях на крысах выявлены эмбриотоксические и тератогенные свойства, в опытах на кроликах — эмбриотоксическое, но не тератогенное действие. В экспериментах на собаках идарубицин вызывал атрофию семенников с подавлением сперматогенеза и созревания сперматозоидов, приводящим к уменьшению числа зрелых сперматозоидов или их отсутствию.

Основной метаболит идарубицина — идарубицинол — проявляет противоопухолевую активность и обладает менее выраженной кардиотоксичностью, чем идарубицин.

Всасывание

При приёме внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации (TC_max) — 2–4 часа. Абсолютная биодоступность составляет 18–39 %.

При внутривенном введении максимальная плазменная концентрация достигается в течение нескольких минут.

Метаболизм

Метаболизация быстрая и интенсивная, происходит как в печени, так и вне её с образованием основного метаболита идарубицинола, по активности не отличающегося от идарубицина. Идарубицинол характеризуется более длительным периодом полувыведения (33–60 часов).

Элиминация

Период полувыведения после приёма внутрь — 10–35 часов.

Период полувыведения идарубицинола при внутривенном введении — 33–60 часов.

Выводится в основном с желчью в виде идарубицинола и почками (1–2 % в неизменённом виде и 4,6 % в виде идарубицинола).

Захват идарубицина ядросодержащими клетками крови и костного мозга у больных лейкозами осуществляется очень быстро и практически совпадает с его появлением в плазме крови. Концентрации идарубицина и идарубицинола в ядросодержащих клетках крови и костного мозга более чем в 200 раз превышают соответствующие концентрации в плазме крови.

Скорость выведения идарубицина и идарубицинола из плазмы крови и клеток практически совпадает (терминальный период полувыведения идарубицина из клеток составляет около 15 часов, а идарубицинола — около 72 часов).

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с почечной или печёночной недостаточностью

Фармакокинетика идарубицина у пациентов с печёночной недостаточностью не была полностью изучена. Ожидается, что у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени тяжести может наблюдаться изменение параметров метаболизма идарубицина, а также может отмечаться более высокая концентрация в плазме крови. Также может отмечаться изменение метаболизма на фоне почечной недостаточности.

Дети

У детей, получавших идарубицин внутрь в дозах от 30 до 50 мг/м² в течение 3 дней, средний терминальный период полувыведения составлял 9,2 часа (диапазон 6,4–25,5 часа). Отмечается значительная аккумуляция идарубицинола через 3 дня терапии.

• Острый нелимфобластный или миелобластный лейкоз у взрослых (для индукции ремиссии у ранее не леченых больных, а также при рецидивах или резистентных случаях), в случаях, когда парентеральное введение препарата невозможно (по медицинским, психологическим или социальным причинам).
• распространённый рак молочной железы (при неэффективности химиотерапии первой линии, не включающей в себя антрациклины).
• острый лимфобластный лейкоз у взрослых и детей (терапия второй линии).

• Повышенная чувствительность к идарубицину, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;
• выраженная печёночная и/или почечная недостаточность;
• выраженная сердечная недостаточность;
• недавно перенесённый инфаркт миокарда;
• клинически значимые аритмии;
• миелосупрессия;
• предшествующая терапия с применением максимальных кумулятивных доз идарубицина и/или других антрациклинов или антрацендионов;
• беременность;
• лактация.

• Миокардит;
• лейкопения, тромбоцитопения в анамнезе, в том числе обусловленная химио- и лучевой терапией;
• острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай — риск генерализации;
• подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии);
• детский и пожилой (старше 60 лет) возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения идарубицина при беременности не проведено.

Сообщалось о единичном случае, когда идарубицин вводился во время беременности. 26-летняя женщина (20-я неделя беременности) с острым миелобластным лейкозом, получила даунорубицин и цитарабин в качестве индукционной терапии. Через 3 недели из-за однозначных доказательств стойкости острого лейкоза потребовалось повторное лечение. Пациентка получила митоксантрон и цитарабин в качестве второго курса химиотерапии. Полная ремиссия и нормальный темп роста плода были зарегистрированы после 60 дней с начала терапии. Из-за длительного периода времени, необходимого для получения ремиссии, было принято решение объединить терапию с идарубицином 10 мг/м² (с цитарабином) на 32 неделе беременности. Пациентка хорошо переносила лечение, через 2 дня жаловалась на боль в животе и отсутствие активности плода в течение 6–8 часов. После ультрасонографических доказательств смерти плода были вызваны искусственные роды. Мертворождённый плод был без видимых врождённых пороков развития весом 2 200 грамм. Разрешение на вскрытие было отклонено.

В период лечения идарубицином женщины и мужчины должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если идарубицин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Использование идарубицина у беременных женщин строго противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения идарубицина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли идарубицин в грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Может индуцировать хромосомное повреждение в сперматозоидах, поэтому мужчинам, проходящим терапию идарубицином следует использовать эффективные методы контрацепции в течение как минимум 3-х месяцев после завершения лечения.

Женщинам и мужчинам, планирующим иметь детей после завершения терапии, рекомендуется получить генетическое консультирование.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

Дети

При остром лимфобластном лейкозе: по 10 мг/м₂ ежедневно в течение 3-х дней.

Взрослые

Внутривенно струйно (очень медленно) в течение 10–15 минут по 12 мг/м₂ ежедневно в течение трёх дней.

Внутрь при раке молочной железы: капсулы из расчёта 45 мг/м₂ поверхности тела в течение одного дня.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), не часто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения) или неизвестно (не может быть оценено из доступной информации).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — флебиты, тромбофлебиты и тромбоэмболия, синусовая тахикардия, тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, кардиомиопатии (одышка, отёк лёгких, гипостатический отёк, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа), снижение фракции выброса левого желудочка; очень редко — перикардит/миокардит, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса.

Со стороны системы кроветворения

Очень часто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, инфекции; часто — геморрагии; не часто — сепсис/септицемия, септический шок.

Со стороны системы пищеварения

Очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит, боль в животе, диарея; часто — повышение активности «печёночных» ферментов и увеличение уровня билирубина в сыворотке крови; не часто — колиты (включая нейтропенический энтероколит с перфорацией), дегидратация; эзофагит; очень редко — эрозии/язвы.

Со стороны мочевыделительной системы

Очень часто — красная окраска мочи в течение 1–2 дней после введения препарата; неизвестно — нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты.

Со стороны кожи и кожных придатков

Очень часто — алопеция, сыпь; часто — зуд, гиперчувствительность облучённой кожи («ответная реакция на облучение»); не часто — гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница; очень редко — периферическая эритема.

Аллергические реакции

Очень редко — приливы жара к лицу, анафилаксия.

Местные реакции

Очень часто — при попадании препарата под кожу — образование волдырей, тяжёлый целлюлит, некроз окружающих мягких тканей.

Другие

Не часто — гиперурикемия вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток («синдром лизиса опухоли»), вторичный лейкоз с или без прелейкемической фазы (чаще всего наблюдается при применении антрациклинов в комбинации с нарушающими структуру ДНК противоопухолевыми средствами) с латентным периодом от 1 до 3-х лет.

Симптомы

Проявления острой кардиотоксичности в первые 24 часа (поздняя кардиотоксичность может наблюдаться через несколько месяцев после передозировки антрациклинами) и тяжёлая миелосупрессия (в течение 1–2 недель).

Лечение

Симптоматическое, при необходимости — переливание крови, тромбоцитарной массы, назначение антибиотиков. Диализ — малоэффективен.

Препараты с кардиотоксическими и миелотоксическими эффектами взаимно усиливают побочное действие.

Комбинированная химиотерапия с применением идарубицина и других препаратов аналогичного действия может привести к аддитивному токсическому эффекту, особенно в отношении системы кроветворения/костного мозга и желудочно-кишечного тракта.

Аддитивный миелосупрессивный эффект также может наблюдаться, если на фоне или за 2–3 недели до терапии идарубицином проводилась лучевая терапия.

Совместное применение с другими сердечно-сосудистыми лекарственными средствами (например, блокаторов кальциевых каналов) требует проведения тщательного мониторинга функции сердца в течение всего периода лечения.

Гепатотоксические препараты могут привести к нарушению метаболизма идарубицина, его фармакокинетики и терапевтической эффективности и/или токсичности.

При совместном применении с урикозурическими препаратами повышается риск развития нефропатии.

Идарубицин нельзя смешивать с другими препаратами при внутривенном введении. Фармацевтически несовместим с любыми растворами с щелочным pH — разрушение идарубицина. Не смешивать с гепарином — образование осадка.

Препарат должен применяться только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения цитотоксической химиотерапии.

Перед началом лечения пациенты должны полностью восстановиться от признаков острой токсичности в результате предшествующей терапии цитотоксическими препаратами, таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекции.

Идарубицин является сильным супрессором костного мозга. Тяжёлую миелосупрессию следует ожидать у всех пациентов, принимающих идарубицин в терапевтических дозах. До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, чёрного дёгтеобразного кала, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требуют немедленной консультации врача.

Лечение проводится под контролем картины крови, функции печени и почек, ЭКГ.

При выборе режима дозирования необходимо учитывать гематологический статус и дозы других цитостатических лекарственных средств.

В процессе лечения возможно окрашивание мочи в красный цвет.

Не следует назначать больным с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе, если риск лечения не оправдывается успешными результатами.

Персонал, работающий с препаратом, должен пользоваться защитной одеждой.

Облучение области средостения может увеличить риск развития кардиотоксичности.

Для предотвращения развития вторичной гиперурикемии рекомендуется назначение аллопуринола и достаточное потребление жидкости в процессе лечения. У больных с тяжёлой формой воспаления слизистой оболочки полости рта повторный курс возможен при полном устранении развившихся побочных реакций (дозу при этом необходимо снизить на 25 %).

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение частоты микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость дёсен). В ходе лечения необходимо соблюдать осторожность при использовании зубных щёток, нитей или зубочисток.

Следует избегать попадания препарата под кожу или в мягкие ткани. При образовании экстравазата (жжение или острая боль в месте введения) следует немедленно прекратить вливание и возобновить его в другую вену. При любых признаках местной реакции (боль, эритема, отёк) необходимо информировать врача.

Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом в интервале от 3 до 12 месяцев после приёма препарата); другим членам семьи, проживающим с больным, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита, а также избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

У больных старше 60 лет увеличивается частота возникновения кардиотоксического эффекта.

Мужчины и женщины, получающие терапию идарубицином, должны использовать надёжные методы контрацепции.

При попадании препарата на кожу — немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия бикарбоната; если попал в глаза — оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.

Влияние идарубицина на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами систематически не оценивалось.

• АТХ

  L01DB06

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые антибиотики

• Коды МКБ 10

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

  C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]

  C92.0 Острый миелоидный лейкоз

  C94.7 Другой уточнённый лейкоз

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)