Идурсульфаза

Идурсульфаза —препарат для ферментозаместительной терапии. Представляет собой человеческий лизосомальный фермент идуронат-2-сульфатазу, который производится с применением технологий рекомбинантной ДНК на линии клеток человека.

Синдром Хантера (мукополисахаридоз II типа) — X-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточной активностью в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозаминогликанов дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахарид-связанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера гликозаминогликаны прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов. Идурсульфаза обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с маннозо-6-фосфатными-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму кумулирующих гликозаминогликанов

Фармакокинетические параметры схожи при однократном и повторном введении.

• Максимальная плазменная концентрация (C_max) (мкг/мл) + (стандартное отклонение) — 1,5 (0,6) и 1,1 (0,3) на 1-й и 27-й неделе соответственно;
• AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») (мин × мкг/мл) — 206 (87) и 169 (55) на 1-й и 27-й неделе соответственно;
• период полувыведения (мин) + (стандартное отклонение) — 44 (19) и 48 (21) на 1-й и 27-й неделе соответственно.
• клиренс (мл/мин/кг) + (стандартное отклонение) — 3,0 (1,2) и 3,4 (1,0) на 1-й и 27-й неделе соответственно.
• объём распределения в равновесном состоянии (% от массы тела) — 21 (8) и 25 (9) на 1-й и 27-й неделе соответственно.

Клиренс идурсульфазы из крови быстрый (после однократного и повторного введения). Период полувыведения — 1–2 дня.

Параметры выведения двухфазные. Длительный период полувыведения из тканей относительно значений сывороточного клиренса позволяют предположить, что в тканях сохраняются остатки идурсульфазы, обеспечивающие ткани активным ферментом, которого достаточно для непрерывного распада гликозаминогликанов между введениями доз идурсульфазы. Продолжительность внутривенной инфузии оказывает незначительное влияние на период полувыведения, что говорит об отсутствии воздействия изменения времени инфузии на общее распределение идурсульфазы после внутривенного введения.

Мукополисахаридоз 2 типа (синдром Хантера).

• Повышенная чувствительность к идурсульфазе;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения идурсульфазы у беременных женщин не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено прямого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Применение идурсульфазы в период беременности не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения идурсульфазы в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза в человеческое грудное молоко. Экспериментальные иисследования выявили экскрецию идурсульфазы в молоко лактирующих животных.

В случае применения препарата необходимо отказаться от кормления грудью.

Фертильность

В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействий идурсульфазы на фертильность животных.

Опыт клинического применения препарата у больных с нарушениями функции печени отсутствует.

Опыт клинического применения препарата у больных с нарушениями функции почек отсутствует.

У детей до 5 лет нет опыта применения препарата.

Внутривенно.

Рекомендуемая доза составляет 500 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю.

Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с введением препарата: кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, повышение артериального давления. По мере продолжения лечения их частота развития снижалась.

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10).

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — головокружение, тремор.

Со стороны органов чувств

Часто — усиление слезотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — повышение артериального давления; часто — снижение артериального давления, «приливы», цианоз, аритмия (серьёзное нежелательное явление), эмболия лёгочной артерии (серьёзное нежелательное явление).

Со стороны дыхательной системы

Часто — бронхоспазм, кашель, свистящее дыхание, тахипноэ, одышка.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диспепсия; часто — боль в области живота, тошнота, диарея, отёк языка.

Со стороны кожных покровов

Очень часто — крапивница, сыпь, зуд; часто — эритема, экзема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень часто — боль в области грудной клетки; часто — артралгия.

Прочие

Очень часто — лихорадка, припухлость в области инфузии; часто — отёк лица, периферический отёк.

У 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг еженедельно или через неделю, отмечены серьёзные нежелательные реакции: у 4 больных (на фоне одной или нескольких инфузий) развилась гипоксия, из которых 3-м пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких (2-м ранее проводилась трахеотомия) потребовалась терапия кислородом. Наиболее тяжёлая реакция (кратковременные судороги) развилась на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания. У больного с менее тяжёлым основным заболеванием, неблагоприятная реакция разрешилась после прекращения введения препарата. Эти реакции не возобновлялись после замедления скорости вливания и проведения предварительной подготовки (низкие дозы глюкокортикостероидов или антигистаминных средств, ингаляция β-адреностимуляторов). У больного с ранее выявленной кардиопатией были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и эмболия лёгочной артерии. При введении идурсульфазы вырабатываются антитела к IgG, а также к IgM и IgA. Общая частота развития нейтрализующих антител составляет 10 %. У пациентов, имевших антитела к IgG и IgM вероятность развития инфузионных реакций и других нежелательных явлений выше. Общая частота нежелательных явлений, связанных с инфузией, уменьшается с течением времени, несмотря на содержание антител.

Постмаркетинговый опыт

Анафилактические реакции.

Случаи передозировки неизвестны.

По результатам исследований метаболизма в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с лекарственными препаратами, которые метаболизируются с участием системы цитохрома P450.

У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузией. Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, артериальная гипертензия и приливы крови к коже лица. Побочные реакции купировали путём снижения скорости введения препарата, прекращения инфузии или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз глюкокортикостероидов (преднизон и метилпреднизолон) или ингаляции β-агонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с инфузией препарата.

Особые меры предосторожности необходимы при введении идурсульфазы с тяжёлым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. У этих больных следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.

Следует отложить введение идурсульфазы, если у пациента развилось ОРЗ с повышением температуры тела. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.

У пациентов, у которых вырабатываются антитела против идурсульфазы классов IgM или IgG, повышен риск развития инфузионных реакций и других нежелательных явлений.

У некоторых пациентов, получавших идурсульфазу, были зарегистрированы жизнеугрожающие анафилактические реакции. Отсроченные признаки анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 часа после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжёлыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение идурсульфазы, назначать препарат повторно следует с осторожностью.

Особые меры предосторожности необходимы при введении идурсульфазы беременным или кормящим грудью женщинам.

• АТХ

  A16AB09

• Фармакологическая группа

  Ферменты и антиферменты

• Код МКБ 10

  E76.1 Мукополисахаридоз, тип II

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)